Przeanalizowaliśmy genezę tego zjawiska, uwzględniając różnice płciowe, wiekowe, a także choroby współistniejące oraz kontekst kulturowy naszych pacjentów. Aby spróbować nieco usystematyzować naszą wiedzę, przedstawimy również propozycje naszych zaleceń dotyczących minimalizowania tego zespołu oraz optymalne postępowanie terapeutyczne, które umożliwi nam właściwe postępowanie z pacjentami, którzy czując lęk przed odstawieniem leku, który im zaordynowaliśmy, stali się w pewnym sensie w dużym stopniu zależni od nas.
Według badania STEP 4, po roku od zakończenia leczenia semaglutydem (preparaty Ozempic, Rybelsus, Trulicity), około 28-30% pacjentów, a więc niemal co trzecia osoba wracała do swojej pierwotnej masy ciała. Jednak, co warto podkreślić, od około 70% do 72% pacjentów utrzymywało przynajmniej część utraty masy ciała, ze średnią redukcją masy ciała wynoszącą ok. 7,9-10,6 kg w porównaniu z grupą placebo. Podobne wyniki uzyskano w badaniach nad liraglutydem, gdzie po 56 tygodniach terapii około 50% pacjentów utrzymywało przynajmniej 5% utraty masy ciała. Jednakże długoterminowe badania pokazują, że bez kontynuacji leczenia, wielu pacjentów może stopniowo przybierać na wadze, choć niekoniecznie muszą oni wrócić do początkowej masy ciała. Ponowny wzrost masy ciała, z którą tak długo i z poświęceniem walczyli uzasadnia lęk, jaki wykazuje część pacjentów, gdy głośno podejmujemy decyzję o zakończeniu dotychczas niezwykle skutecznego leczenia.
Geneza "GLP-1 withdrawal anxiety"
Mechanizmy biologiczne
GLP-1 (glukagonopodobny peptyd-1) działa między innymi na receptory w mózgu, wpływając na regulację apetytu i stężenia glukozy we krwi. Wydaje się zatem, że nagłe odstawienie analogów GLP-1 może zaburzać te mechanizmy, prowadząc do wzrostu stężenia glukozy we krwi, a co za tym idzie wzrostu stężenia wydzielanej insuliny i nagłego zwiększenia apetytu, co z oczywistych względów może wywoływać lęk związany z obawą przed powrotem do stanu sprzed terapii.
Czynniki psychologiczne
Nasi pacjenci, którzy doświadczyli znacznej poprawy stanu swojego zdrowia oraz lepszej jakości życia podczas terapii GLP-1 i skutecznej redukcji masy ciała, jaką dzięki niej udało się uzyskać, mogą z oczywistych względów obawiać się utraty tych korzyści po odstawieniu leku. Z moich obserwacji, którymi chciałbym podzielić się z Państwem wynika, że lęk ten bywa szczególnie silny u kobiet z dodatnim wywiadem zaburzeń lękowych lub depresyjnych. Jednakże aby to z całą pewnością stwierdzić konieczne są dalsze obserwacje i badania bardziej licznych grup naszych pacjentów.
Różnice płciowe i wiekowe
W chwili obecnej brakuje, pomimo prób poszukiwań mogę stwierdzić, że brakuje aktualnie odpowiedniej jakości badań. Jednakże na podstawie moich osobistych obserwacji mogę stwierdzić, że kobiety mogą być dużo bardziej podatne na lęk związany z próbą odstawienia GLP-1 niż mężczyźni. Jako specjalista endokrynolog uważam, że w dużej mierze może być to efektem wynikającym z różnic hormonalnych oraz generalnie wyższej częstości występowania zaburzeń lękowych wśród kobiet. Z obserwacji, które udało mi się poczynić wynika również, że zarówno starsi pacjenci, jak i starsze pacjentki zapewne ze względu na dłuższy czas trwania choroby i zazwyczaj z uwagi na większą liczbę chorób współistniejących, mogą również być bardziej narażone na większe ryzyko wystąpienia tego zespołu.
Choroby współistniejące
Wydaje się, że pacjenci z wieloma chorobami współistniejącymi, takimi jak choroby serca, nadciśnienie tętnicze, czy przewlekła niewydolność nerek, mogą odczuwać większy lęk związany z odstawieniem GLP-1, ponieważ stabilizacja tych chorób często zależy od skutecznej kontroli cukrzycy.
Wpływ kultury
Kultura, z której pochodzi pacjent, może również wpływać na odczuwany lęk. Przekonałem się o tym, wymieniając się doświadczeniami z lekarzami z różnych stron świata. W kulturach, gdzie zdrowie jest silnie związane z wartością społeczną i samospełnieniem, wydaje się, że pacjenci mogą odczuwać większy lęk przed utratą kontroli nad zdrowiem. Jakkolwiek zależność ta wymaga potwierdzenia w większych i odpowiednio zaprojektowanych badaniach.
Postępowanie terapeutyczne – stopniowe odstawianie leków
Mając już wystarczające doświadczenie z osobami, które sprawiają trudności, gdy chcę odstawić im leki z grupy analogów GLP-1, zauważyłem, że jednym z najskuteczniejszych sposobów radzenia sobie z lękiem przed odstawieniem GLP-1 jest stopniowe zmniejszanie dawki leku, po wcześniejszym przygotowaniu pacjenta do tego typu działań. Pozwala to naszemu organizmowi na odpowiednio długą adaptację do nowej sytuacji oraz zmniejsza to ryzyko nagłych wahań stężenia glukozy, a więc i apetytu u pacjentów. Wydaje się, że powolne odstawianie leków może pomóc w minimalizowaniu objawów lęku poprzez stopniowe przyzwyczajanie mózgu do mniejszych dawek analogów GLP-1. Pozwala to na adaptację systemu neuroprzekaźnikowego bez nagłych zmian, a wykorzystuje to hipotezę, że receptory GLP-1R znajdują się w różnych obszarach mózgu, w tym w podwzgórzu, pniu mózgu oraz układzie limbicznym. Receptory te zaangażowane są między innymi w regulację apetytu, sytości oraz metabolizmu energetycznego. Wydaje się, że GLP-1 może działać w mózgu jako neuroprzekaźnik, który sygnalizuje sytość i zmniejsza apetyt. Poprzez aktywację neuronów POMC (proopiomelanokortyny) i hamowanie neuronów AgRP (agouti-related peptide) w jądrze łukowatym podwzgórza, GLP-1 zmniejsza uczucie głodu i zwiększa uczucie sytości. Wydaje się również, że GLP-1 wykazuje działanie neuromodulujące związane z jego wpływem na neurotransmitery, takie jak serotonina i dopamina, wpływając na nastrój i zachowania lękowe.
Zatem nagłe odstawienie analogów GLP-1 przez naszych pacjentów może prowadzi do nagłego zmniejszenia stymulacji receptorów GLP-1R w mózgu, co jak się wydaje może wywoływać zmiany w sygnalizacji neuronalnej. Nasi pacjenci, a właściwie częściej pacjentki mogą doświadczać lęku i niepokoju, gdyż ich mózg przestaje otrzymywać sygnały sytości i regulacji apetytu, do których był przyzwyczajony podczas terapii. GLP-1 wpływa na stężenie glukozy we krwi poprzez zwiększenie wydzielania insuliny i hamowanie wydzielania glukagonu. Nagłe odstawienie leku może prowadzić do wahań stężenia glukozy we krwi, co może wpływać na funkcje mózgu i pośrednio wywoływać objawy lękowe Pojawiający się brak stymulacji receptorów GLP-1R może jak się wydaje wpływać na stężenia serotoniny i dopaminy w mózgu, co z kolei może prowadzić do wystąpienia lęku, a nawet depresji u niektórych osób. Pacjentki teoretycznie mogą odczuwać niepokój z powodu braku równowagi chemicznej, która była do tej pory regulowana przez terapię GLP-1.
Wsparcie psychologiczne
Po rozmowie z kolegami psychiatrami wydaje się, że wsparcie psychologiczne, takie jak terapia poznawczo-behawioralna (CBT), może być niezwykle pomocne w radzeniu sobie z lękiem tego rodzaju. CBT może pomóc pacjentom w identyfikacji i zarządzaniu myślami i emocjami związanymi z odstawieniem leku. Zatem każdy lekarz zajmujący się obesitologią powinien zapoznać się z zasadami stosowania terapii CBT lub wiedzieć, że pacjenci z „GLP-1 withdrawal anxiety” wymagają konsultacji specjalisty, który jest w stanie wdrożyć im skuteczne wsparcie psychologiczne.
Monitorowanie i wsparcie medyczne
Regularne monitorowanie pozostających pod nasza opieką pacjentów oraz wsparcie ze strony zespołu medycznego mogą zapewnić naszym pacjentom poczucie bezpieczeństwa oraz zmniejszyć mogący towarzyszyć im lęk. Pacjenci w ramach opieki, jaką powinniśmy im zapewniać przez cały okres terapii, powinni być edukowani na temat objawów odstawienia i sposobów radzenia sobie z nimi.
Alternatywne terapie
W przypadku pacjentów, których staram się skutecznie leczyć, w kilkunastu przypadkach, strzałem w dziesiątkę okazało się wprowadzenie alternatywnych terapii farmakologicznych. Jak się okazuje może to dopomóc w zarządzaniu objawami odstawienia. Takie postępowanie wymagało ode mnie wdrożenia innych leków, które także sprawiały, że znajdujący się pod moją opieką pacjenci rozpoczynali stosować inne leki, których mechanizm działania był nieco inny od mechanizmu w jakim działają analogi GLP-1. Były to z reguły inne leki przeciwcukrzycowe ułatwiające redukcję masy ciała lub sprawdzone przeze mnie wcześniej inne środki wspomagające utratę masy ciała.
Podsumowując, zaobserwowanie "GLP-1 withdrawal anxiety" to ważna i zarazem złożone zjawisko, które może w istotny sposób wpływać na jakość życia pacjentów odstawiających stosowane do tej pory analogi GLP-1. Zrozumienie jego genezy oraz wdrożenie skutecznych strategii terapeutycznych, takich jak stopniowe odstawianie leku, wsparcie psychologiczne oraz regularne monitorowanie, mogą znacząco zmniejszyć lęk i poprawić wyniki leczenia.
Dr n. med. Marek Derkacz, MBA
