Ketokonazol to znany lek przeciwgrzybiczy przeznaczony m.in. do stosowania doustnego, należący do leków z grupy pochodnych imidazolu. Wśród wskazań do jego stosowania wymienionych w Charakterystyce Produktu Leczniczego (ChPL) znajdują się różnego rodzaju zakażenia grzybicze. Lek ten hamuje również syntezę kortyzolu i androgenów. To właśnie dzięki tym właściwościom (zaliczanym również do jego działań niepożądanych) do tej pory stosowany był także wśród pacjentów endokrynologicznych, głównie w celu przygotowania do leczenia operacyjnego guzów przysadki lub nadnerczy przebiegających z hiperkortyzolemią. W Polsce, podobnie jak w wielu innych krajach były to zastosowania znajdujące się poza oficjalnymi wskazaniami rejestracyjnymi leku. Jednakże każdy podręcznik z dziedziny endokrynologii wymieniał ketokonazol wśród najczęściej stosowanych inhibitorów steroidogenezy nadnerczowej stosowanych wspomagająco m.in. w leczeniu zespołu i choroby Cushinga, rakach nadnerczy, jak również jako lek II rzutu w hormonoterapii związanej z progresją raka gruczołu krokowego. Dokonując przeglądu piśmiennictwa naukowego z ostatnich lat (również z 2013 roku), nie sposób nie zauważyć, że ketokonazol jest nadal cenionym i skutecznym lekiem wspomagającym leczenie hiperkortyzolemii.
Od wielu lat wśród dość częstych objawów niepożądanych leku wymieniano uszkodzenie wątroby, rzadziej obserwowano zaburzenia gastryczne, uczuleniowe zmiany skórne oraz ginekomastię. Spadek syntezy hormonów kory nadnerczy, będący następstwem dłuższego stosowania ketokonazolu, akurat w przypadku pacjentów endokrynologicznych był działaniem pożądanym. W związku z tym preparat ten miał szerokie zastosowanie terapeutyczne właśnie w grupie pacjentów z chorobami przebiegającymi z hiperkortyzolemią. Z uwagi na potencjalną hepatotoksyczność ketokonazolu każdy endokrynolog sprawujący opiekę nad pacjentami leczonymi ketokonazolem wiedział, że wzrost aktywności aminotransferaz powinien być sygnałem do zmniejszenia dawki leku.
Kilkanaście dni temu Komitet ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi (Committee on Medicinal Products for Human Use, CHMP) Europejskiej Agencji Leków zalecił zawieszenie w całej Unii Europejskiej (UE) pozwoleń na dopuszczanie do obrotu doustnych leków zawierających ketokonazol. CHMP doszedł do wniosku, że ryzyko uszkodzenia wątroby przeważa nad korzyściami leczenia infekcji grzybiczych. Członkowie Europejskiego CHMP doszli również do wniosku, że kliniczne korzyści ze stosowania doustnych leków zawierających ketokonazol są niewiarygodne, ponieważ dane dotyczące ich skuteczności są ograniczone i nie spełniają najnowszych standardów, a także obecnie na rynku farmaceutycznym dostępne są alternatywne leki przeciwgrzybicze. Konsekwencją tego w Polsce była wydana przez Głównego Inspektora Farmaceutycznego na wniosek prezesa Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych w dniu 18-10-2013 decyzja Nr 20/WS/2013 wstrzymująca w obrocie na terenie całego kraju ketokonazol w formie doustnej.
Pomimo krytyki leku i jego potencjalnych działań niepożądanych, od dawna wiadomo, że ketokonazol jest znanym w endokrynologii i chyba najczęściej stosowanym w celu zmniejszenia hiperkortyzolemii inhibitorem steroidogenezy nadnerczowej, który redukuje niekorzystny wpływ nadmiaru kortyzolu na układ krążenia, gospodarkę wodno-elektrolitową i tolerancję glukozy. Ketokonazol był lekiem tanim i skutecznym. Cena za opakowanie leku przy 100% odpłatności wynosiła około 20 zł. Preparat najczęściej był podawany w okresie przygotowania do leczenia chirurgicznego guzów przysadki i nadnerczy, przebiegających z hiperkortyzolemią. Jego zastosowanie poprawiało wyniki leczenia operacyjnego, zmniejszając istotnie liczbę powikłań.
Leczenie ketokonazolem odgrywało również istotne znaczenie w grupie kobiet w ciąży z hiperkortyzolemią. Choć w przypadku ciężarnych w przebiegu gruczolaka nadnercza preferowaną metodą jest operacja laparoskopowa, a w przebiegu gruczolaka przysadki – przezklinowa adenomektomia, to jednak jeśli z pewnych względów nie można było wykonać zabiegu operacyjnego zalecano podawanie metyraponu (lek niedostępny w Polsce). W razie nietolerancji tego leku np. z uwagi na wzrost ciśnienia tętniczego zalecało się właśnie podawanie ketokonazolu, który uznawany do tej pory był za lek drugiego rzutu. Aminoglutetymid (kolejny inhibitor steroidogenezy również niedostępny w Polsce) nie był w grupie ciężarnych zalecany z uwagi na ryzyko maskulinizacji płodu. Z kolei dostępny w Polsce, ale za to bardzo drogi mitotan (koszt opakowania leku to około 2100 zł) nie może być podawany w ciąży, ponieważ ma właściwości teratogenne i dodatkowo uszkadza nadnercza płodu. Tak więc jedyną alternatywą dla części ciężarnych, z hiperkortyzolemią w Polsce które nie mogły być operowane był do tej pory ketokonazol.
Na szczęście (jak podano w oficjalnym komunikacie) Europejska Agencja Leków ma świadomość, że ketokonazol jest stosowany poza wskazaniami w leczeniu pacjentów z zespołem Cushinga. Aby nie pozbawiać tych pacjentów leczenia, właściwe organy narodowe w opinii agencji mogą udostępniać te leki na innych zasadach.
Jak zatem będzie wyglądała dostępność ketokonazolu dla pacjentów endokrynologicznych w Polsce? Jak na razie nic na ten temat oficjalnie nie wiadomo. Mamy jednak nadzieję, że przedstawiony przez nas na łamach Medexpressu problem wzbudzi szczególne zainteresowanie instytucji zajmujących się rejestracją leków i ich dopuszczeniem do obrotu oraz ułatwi odpowiednim konsultantom podjęcie skutecznych działań mających na celu zapewnienie pacjentom dostępu do tego skutecznego, sprawdzonego i zarazem taniego leku, który od lat stosowany był w leczeniu hiperkortyzolemii.
Dr n. med. Marek Derkacz
Klinika Endokrynologii UM w Lublinie
Konsultacja naukowa:
prof. dr hab. n. med. Jerzy Tarach
Kierownik Katedry i Kliniki Endokrynologii
Uniwersytetu Medycznego w Lublinie
Leki, które w niektórych sytuacjach klinicznych można stosować zamiennie zamiast ketokonazolu:
Mitotan – Koszt jednego opakowania leku to około 2100 zł.
Oficjalne wskazania:: Leczenie objawowe zaawansowanego raka kory nadnerczy (nieoperacyjnego, z przerzutami lub wznową nowotworową).
Etomidat – lek dostępny jedynie w lecznictwie zamkniętym, w postaci do podawania i.v. Oficjalne wskazania to: Wprowadzenie do znieczulenia ogólnego i jego podtrzymywanie. Jest stosowany w neuroanestezji oraz do znieczuleń w warunkach ambulatoryjnych.
W praktyce niekiedy stosowany w sytuacji, kiedy konieczne jest szybkie uzyskanie normokortyzolemii przed operacją
Aminoglutetymid - lek niezarejestrowany w Polsce
Metopiron - lek niezarejestrowany w Polsce
Metyrapon – lek niezarejestrowany w Polsce
Mifepryston – lek niezarejestrowany w Polsce
