Naltrekson (NTX) będący antagonistą opioidów jest tradycyjnie stosowany w leczeniu uzależnienia od alkoholu i opioidów. Dotychczas ukazało się kilka badań, które wykazały jego wpływ na metabolizm i rozwój nowotworów – przy stosowaniu dużych dawek, ale także, co wzbudziło wielkie nadzieje wśród lekarzy i pacjentów onkologicznych możliwy potencjał przeciwnowotworowy przy podawaniu małych dawek naltreksonu.
To początkowo badania na zwierzętach i hodowlach komórkowych wskazały, że wysokie dawki i ciągłe podawanie NTX mogą sprzyjać progresji raka. Jednak, jak się okazało niskie dawki i przerywane leczenie mogą hamować powstawanie nowotworów, spowalniać wzrost guza, i wykazywać skuteczne działanie przeciwnowotworowe.
W ciągu ostatnich kilku lat ukazało się kilka bardzo interesujących publikacji naukowych, w których m.in. autorzy próbowali określić, wpływ naltrexonu w różnych dawkach na hodowle komórkowe, modele zwierzęce oraz co nas lekarzy najbardziej interesuje – na pacjentów.
Kilka opisów przypadków pokazało, że pacjenci z różnymi typami nowotworów leczeni przy pomocy terapii LDN w dawce 3-5 mg na dobę cechowali się dłuższym czasem przeżycia oraz mniejszą ilością zmian przerzutowych, niż ci, którzy do stosowanej chemioterapii nie mieli dołączonego LDN.
W jednym z ciekawszych artykułów badacze dokonali przeglądu metod leczenia raka na podstawie opublikowanych w literaturze naukowej opisów przypadków, badań klinicznych oraz badań prospektywnych i retrospektywnych.
Liczba i wielkość guzów, czas, rozwoju guza, okres przeżycia pacjentów z rakiem oraz postęp chorób zostały przetestowane zarówno w badaniach na zwierzętach, jak i na ludziach, którym podawano naltrexon niskodawkowy. Liczba komórek została wykorzystana w badaniach kultur do oceny wyników, które były niezwykle obiecujące!
Również w tym samym roku ukazał się artykuł, w którym wykazano, że naltrekson podawany w małych dawkach zmniejsza tempo wzrostu komórek w organizmie. Naltrekson może mieć pozytywny wpływ na tempo wzrostu guza poprzez zmianę sygnałów układu odpornościowego i celuje w oś OGF-OGFr lub oś receptora opioidowego czynnika wzrostu.
Natomiast terapia LDN, czyli z użyciem naltreksonu w niskich dawkach — jest celowaną metodą zmniejszania zdolności komórek nowotworowych do proliferacji. Naltrexon niskodawkowy w ukazujących się artykułach dawał obiecujące wyniki u osób z rakiem okrężnicy, piersi, płuc, wątroby, węzłów chłonnych, odbytnicy i gardła. W końcu pojawiły się artykuły przeglądowe dostarczające dowodów na to, że LDN może zwalczać raka.
Pod koniec 2021 roku ukazał się również bardzo ciekawy artykuł naukowy wskazujący na korzystne działanie naltreksonu stosowanego razem ze starym lekiem z grupy B-lokerów – propranololem.Okazało się, że działając na komórki odpornościowe i nowotworowe, leki te pomagają zmniejszyć wzrost raka piersi w przedklinicznym modelu zwierzęcym.
Naltrekson nasilił przeciwnowotworowe działanie propranololu poprzez zmniejszenie produkcji czynników EMT przez komórki nowotworowe. Procesy EMT w fizjologicznej formie występuje w trakcie rozwoju embrionalnego, a także regeneracji oraz budowy tkanek. W onkologii, dochodzi do zaangażowania patologicznej formy EMT w procesy włóknienia oraz tworzenia przerzutów nowotworowych. Za niemal 90% zgonów pacjentów z chorobą nowotworową odpowiadają właśnie przerzuty. Dlatego niezmiernie ważne jest dokładne poznanie wszystkich mechanizmów prowadzących do powstawania przerzutów. Naltrexon niskodawkowy wspólnie z propranololem prowadziły również do zwiększenia stężenia białek apoptotycznych niszczących nowotwory i prowadzących do zatrzymanie niekontrolowanego wzrostu komórek. Te dwa leki podane jednocześnie wykazywały bezpośredni wpływ na układ odpornościowy. Między innymi zwiększyły wrodzoną aktywację układu odpornościowego i obniżyły poziom cytokin zapalnych. Prowadzący badanie zbadali, w jaki sposób łączenie terapii wpłynęło na komórki raka piersi i odkryli, że spowalniają wzrost komórek i powodują apoptozę.
Propranolol, będący antagonistą receptora beta 2 adrenergicznego, działa w połączeniu z naltreksonem tak, że oba leki doprowadzają do zmniejszenia wzrostu komórek nowotworowych. Dzieje się tak, ponieważ leki wykazują pewną synergię, „celując” w komórki odpornościowe i komórki nowotworu, które rosną w gruczole piersiowym.
Leki doprowadziły również do zmiany w procesach formowania komórek między liniami nabłonkowymi i mezenchymalnymi, aby ułatwić migrację do przerzutów i ich niszczenie. Okazało się, że antagoniści receptora opioidowego µ [mi] również odegrały ważną rolę w tym procesie. Jak się wydaje łączenie terapii przy pomocy tych dwóch leków może być wykorzystane jako nowa strategia leczenia raka w przyszłości.
Inni badacze wykazali z kolei, że naltrekson, który podawany jest w małych dawkach zmniejsza tempo wzrostu komórek w organizmie. Naltrekson może mieć pozytywny wpływ na tempo wzrostu guza poprzez zmianę sygnałów układu odpornościowego i celuje w oś OGF-OGFr lub oś receptora opioidowego czynnika wzrostu. Terapia LDN — z użyciem naltreksonu w niskich dawkach — jest celowaną metodą zmniejszania zdolności komórek nowotworowych do proliferacji.
W opisach przypadków udowodniono, że LDN wykazuje lecznicze działanie u osób z rakiem piersi, płuc, wątroby, okrężnicy, węzłów chłonnych, odbytnicy i gardła.
W czasopiśmie Immunopharmacology opublikowanym w 2021 r. podano wyniki eksperymentu w którym wykazano, że długoterminowe badania kliniczne z użyciem niskich dawek naltreksonu (LDN) wykazały, że ma on pozytywny wpływ na pacjentów z rakiem. W badaniach tych zbadano wpływ naltreksonu, niespecyficznego antagonisty opioidów, na komórki nowotworowe i układ odpornościowy. Badacze odkryli, że LDN ma znaczący wpływ na wzrost komórek nowotworowych, produkcję DNA, ich żywotność oraz szereg innych funkcji.
Korzystne efekty terapii LDN były widoczne zarówno w badaniach przedklinicznych, jak i w warunkach klinicznych. W określonych przypadkach LDN może wspomagać układ immunologiczny pacjenta, aby nie tylko poradził sobie z inwazją nowotworu, ale także ułatwił pokonanie toksycznego wpływu chemioterapii.
Chociaż dokładna rola LDN w leczeniu raka piersi (BC) pozostaje ciągle niejasna, kilka badań sugeruje, że LDN może mieć pozytywny wpływ na pacjentki z rakiem piersi. LDN okazał się oddziaływać na limfocyty T pomagające w walce z rakiem piersi.
LDN może być również wykorzystany do ukierunkowania immunoterapii, które mogłyby pomóc w leczeniu pacjentek z rakiem piersi, które cechują się słabą odpowiedzią na standardową chemioterapię.
Ponadto LDN mają działanie przeciwneutrofilowe, które poprawia rokowanie w raku piersi i odpowiedź na chemioterapię neoadiuwantową. LDN zwiększa również odporność kobiet z rakiem piersi bez przerzutów (NACT), które otrzymują standardowe leczenie. Wykazano również, że LDN zmniejsza liczbę przerzutowych komórek raka piersi (mBC) u myszy.
Z każdym miesiącem poznajemy coraz dokładniej mechanizm działania LDN, który może blokować wiązanie endogennych opioidów i receptorów opioidowych, jednocześnie zwiększając produkcję cytokin IL-12 i TNF-α, a także NO i H2O2, co uruchomi łańcuch odpowiedzi komórkowych.
Ten mechanizm działania opiera się na zasadzie hormetycznej, która jest zjawiskiem zależnym od dawki z wieloma celami farmakologicznymi. Zjawisko hormezy wiąże się z występowaniem skutków stymulujących lub ogólnie pożytecznych dla organizmu w przypadku małych dawek, gdy ta sama substancja jest jednocześnie szkodliwa w dużych dawkach. Zjawisko to jest od dawna znane nam w farmakologii. Witaminy, nieodzowne do życia każdego z nas są w małych dawkach, w dużych dawkach stają się dla nas trucizną. Wiedział o tym już żyjący na przełomie XV i XVI wieku Paracelsus, renesansowy lekarz i filozof. To on wprowadził ogólną zasadę biologiczną: "Co jest trucizną?" "Wszystko jest trucizną i nic nie jest trucizną. Tylko dawka czyni, że coś jest trucizną."
W ten sposób LDN - czyli naltrexon w małych dawkach jest w stanie stymulować komórki odpornościowe i promować odpowiedź komórek Th1, jednocześnie zwiększając ekspresję kluczowych cząsteczek powierzchniowych. Pomimo, jak to można powiedzieć swojego rosnącego potencjału w onkologii, LDN trudno jest wprowadzić do warunków klinicznych ze względu na jego ograniczoną atrakcyjność komercyjną. Jednak nowe zastosowania kliniczne są możliwe dzięki temu, że LDN można podawać podjęzykowo, a także zewnętrznie w postaci kremu lub sprayu.
Ponadto badania nad ultraniską dawką naltreksonu (ULDN) można rozważyć jako dodatkową opcję zwiększania analgezji pooperacyjnej lub zmniejszania skutków ubocznych związanych z opioidami. Biorąc pod uwagę liczne zgłaszane korzyści i doskonały profil bezpieczeństwa, LDN może być stosowana jako rozsądna opcja u pacjentów z fibromialgią lub nieswoistym zapaleniem jelit. Ostatecznie zastosowanie kliniczne LDN warto rozpatrywać w kontekście części komplementarnego leczenia.
Dalszy, przyspieszony rozwój badań ze względu na przemawiające do nas fakty i skuteczność terapii może leżeć w szczególnym interesie zdrowia publicznego.
Potwierdza to jedna z ostatnich prac poglądowych, gdzie udowodniono korzystny wpływ terapii na znaczne wydłużenie czasu przeżycia, a nawet ustąpienie przerzutów u pacjentów w późnym stadium raka, gdy podawano im średnią dawkę LDN 3-5 mg/dobę.
Potrzebne są dalsze kontrolowane badania, szczególnie u ludzi, aby w pełni wyjaśnić jego ogromny potencjał w terapii nowotworów, po to, by jak najszybciej wykorzystać drzemiący w nim potencjał.
Niestety w trakcie zbierania materiałów do tego artykułu dowiedziałem się, że badania nad skutecznością terapii LDN w onkologii mogą być i są często hamowane przez wiele różnych czynników.
Jak przekazał mi mój pragnący zachować anonimowość informator, człowiek nauki i zarazem doświadczony polityk, doskonale znający panujące realia - istnieje duże ryzyko, że koncerny farmaceutyczne mogą próbować zablokować postęp w tej dziedzinie. Dlaczego? Ponieważ, wprowadzenie jakiejkolwiek skutecznej terapii, która ma znacznie niższe koszty niż konwencjonalne leczenie, może zmniejszyć ich zyski.
Równie istotne jest, że wiele agencji kontroli jakości żywności i leków w wielu państwach może utrudniać badania nad zastosowaniem taniego LDN w onkologii.
Poza tym, wiele organizacji zaangażowanych w badania nad onkologią może mieć swoje własne interesy, które mogą hamować postęp w badaniach nad terapią LDN. Inni potencjalni podejrzani to organy regulujące, które mogą zakazywać stosowania terapii LDN lub wymagać długiej procedury certyfikacji i codziennej wnikliwej opieki lekarskiej.
Ostatnią grupą potencjalnych podejrzanych są według mojego informatora …lekarze, którzy mogą mieć swoje własne motywacje, aby uniemożliwić postęp w tej dziedzinie.
Zgadzamy się na pewno co do jednego, że właśnie dlatego ważne jest publiczne ujawnianie konfliktu interesów osób biorących udział w publicznych debatach, czy autorów prac naukowych, często finansowanych z budżetu firm wprowadzających lek na rynek. i wprowadzania odpowiednich regulacji prawnych oraz wysokich kar finansowych dla tych, którzy będą je naruszać. Wygląda na to, że już niedługo uda się zebrać odpowiednią liczbę posłów, którzy pomogą stworzyć takie prawo, dzięki któremu uda się wprowadzić mechanizmy, które pozwolą by interes publiczny i zdrowie pacjentów stało ponad interesem ekonomicznym koncernów farmaceutycznych. Patrząc jak zagłosują posłowie, będziecie z pewnością wyciągali ciekawe wnioski.
Piśmiennictwo u autora.
ENGLISH VERSION:
LDN in cancer therapy
LDN - new hope in oncology! LDN (Low dose naltrexone) - a discovery that may change our view on cancer treatment.
Marek Derkacz, MD,PhD,MBA
The opioid antagonist naltrexone (NTX) has traditionally been used to treat alcohol and opioid dependence. So far, several studies have been published that have shown its effect on the metabolism and development of cancer - when using high doses, but also, which raised great hopes among doctors and oncological patients, the possible anti-cancer potential of low doses of naltrexone. It was initially animal and cell culture studies that indicated that high doses and continuous administration of NTX could promote cancer progression. However, low doses and intermittent treatment have been shown to inhibit tumorigenesis, slow tumor growth, and have effective antitumor effects. In the last few years, several very interesting scientific publications have been published, in which, among others, the authors tried to determine the effect of naltrexone at different doses on cell cultures, animal models, and what we physicians are most interested in - on patients. Several case reports have shown that patients with various types of cancer treated with LDN therapy at a dose of 3-5 mg daily had a longer survival time and fewer metastases than those who did not have LDN added to their chemotherapy. In one of the most interesting articles, the researchers reviewed cancer treatment methods based on case reports, clinical trials, prospective and retrospective studies published in the scientific literature. The number and size of tumors, the timing of tumor development, the survival of cancer patients, and disease progression have been tested in both animal and human studies with low-dose naltrexone. The number of cells was used in culture studies to evaluate the results, which were extremely promising! Also in the same year, a paper was published showing that low-dose naltrexone reduces the growth rate of cells in the body. Naltrexone may have a positive effect on tumor growth rate by altering immune system signals and targets the OGF-OGFr axis or the opioid growth factor receptor axis. In contrast, LDN therapy, i.e. using low-dose naltrexone, is a targeted method of reducing the ability of cancer cells to proliferate. Low-dose naltrexone in published articles showed promising results in people with cancer of the colon, breast, lung, liver, lymph nodes, rectum and throat. Eventually, review articles emerged providing evidence that LDN could fight cancer. At the end of 2021, a very interesting scientific article was also published indicating the beneficial effects of naltrexone used together with the old drug from the group of B-lockers - propranolol. It turned out that by acting on immune and cancer cells, these drugs help reduce the growth of breast cancer in a preclinical model animal. Naltrexone enhanced the anticancer effect of propranolol by reducing the production of EMT factors by cancer cells. EMT processes in a physiological form occur during embryonic development, as well as tissue regeneration and construction. In oncology, the pathological form of EMT is involved in the processes of fibrosis and the formation of cancer metastases. Metastases account for almost 90% of deaths in cancer patients. Therefore, it is extremely important to fully understand all the mechanisms leading to the formation of metastases. Low-dose naltrexone together with propranolol also led to an increase in the concentration of apoptotic proteins that destroy tumors and lead to the arrest of uncontrolled cell growth. The two drugs given together had a direct effect on the immune system. Among other things, they increased the innate activation of the immune system and lowered the level of inflammatory cytokines. The researchers investigated how the combination of treatments affected breast cancer cells and found that they slowed down cell growth and caused apoptosis. Propranolol, a beta 2 adrenergic receptor antagonist, works in combination with naltrexone so that both drugs reduce the growth of cancer cells. This is because the drugs show some synergy by "targeting" immune cells and cancer cells that grow in the breast gland. Drugs have also led to a change in cell formation processes between epithelial and mesenchymal lineages to facilitate migration to and destruction of metastases. It turned out that µ-opioid receptor antagonists [mi] also played an important role in this process. It seems that combining therapy with these two drugs may be used as a new cancer treatment strategy in the future. Other researchers have shown that naltrexone, which is administered in low doses, reduces the growth rate of cells in the body. Naltrexone may have a positive effect on tumor growth rate by altering immune system signals and targets the OGF-OGFr axis or the opioid growth factor receptor axis. LDN therapy — using low-dose naltrexone — is a targeted method of reducing the ability of cancer cells to proliferate. Case reports have proven that LDN has therapeutic effects in people with cancer of the breast, lung, liver, colon, lymph nodes, rectum and throat. The journal Immunopharmacology published in 2021 reports the results of an experiment showing that long-term clinical trials using low doses of naltrexone (LDN) have shown that it has a positive effect on cancer patients. These studies investigated the effects of naltrexone, a non-specific opioid antagonist, on cancer cells and the immune system. Researchers have found that LDN has a significant effect on cancer cell growth, DNA production, cell viability and a number of other functions.
The beneficial effects of LDN therapy were evident both in preclinical studies and in clinical settings. In certain cases, LDN can support a patient's immune system to not only cope with tumor invasion, but also help overcome the toxic effects of chemotherapy. Although the exact role of LDN in the treatment of breast cancer (BC) remains unclear, several studies suggest that LDN may have a positive effect on breast cancer patients. LDN has been shown to affect T lymphocytes that help fight breast cancer. LDN could also be used to target immunotherapies that could help treat breast cancer patients who respond poorly to standard chemotherapy. In addition, LDNs have antineutrophil effects that improve breast cancer prognosis and response to neoadjuvant chemotherapy. LDN also increases the immunity of women with non-metastatic breast cancer (NACT) who receive standard treatment. LDN has also been shown to reduce the number of metastatic breast cancer cells (mBCs) in mice. Each month we learn more and more about the mechanism of action of LDN, which can block the binding of endogenous opioids and opioid receptors, while increasing the production of cytokines IL-12 and TNF-α, as well as NO and H2O2, which will start the chain of cellular responses. This mechanism of action is based on the hormetic principle, which is a dose-dependent phenomenon with multiple pharmacological targets. The phenomenon of hormesis is associated with the occurrence of stimulating or generally beneficial effects for the body in the case of small doses, when the same substance is also harmful in high doses. This phenomenon has long been known to us in pharmacology. Vitamins, indispensable for the life of each of us, are in small doses, in large doses they become poison for us. Paracelsus, a Renaissance physician and philosopher, who lived at the turn of the 15th and 16th centuries, knew about it. It was he who introduced the general biological principle: "What is poison?" "Everything is poison and nothing is poison. Only the dose makes something poison." In this way, LDN - i.e. naltrexone in low doses is able to stimulate immune cells and promote the Th1 cell response, while increasing the expression of key surface molecules. Despite what can be said of its growing potential in oncology, LDN is difficult to introduce into the clinical setting due to its limited commercial appeal. However, new clinical applications are possible because LDN can be administered sublingually as well as topically in the form of a cream or spray. In addition, studies on ultra-low dose naltrexone (ULDN) could be considered as an additional option for increasing post-operative analgesia or reducing opioid-related side effects. Given the numerous reported benefits and excellent safety profile, LDN may be used as a reasonable option for patients with fibromyalgia or inflammatory bowel disease. Ultimately, the clinical use of LDN should be considered in the context of complementary treatment. Further, accelerated development of research due to the facts that appeal to us and the effectiveness of treatments may be in the special interest of public health. This is confirmed by one of the recent review papers, where the beneficial effect of the therapy on a significant prolongation of survival time and even resolution of metastases in patients with late-stage cancer was proven, when they were administered an average dose of LDN 3-5 mg / day. Further controlled studies, especially in humans, are needed to fully explain its huge potential in cancer therapy, in order to realize its potential as soon as possible. Unfortunately, in the course of collecting materials for this article, I learned that research on the effectiveness of LDN therapy in oncology can be and often is hampered by many different factors. As my informant, who wanted to remain anonymous, a man of science and at the same time an experienced politician, who knew the prevailing realities, told me - there is a high risk that pharmaceutical companies may try to block progress in this area. Why? Because, the introduction of any effective therapy that has a much lower cost than conventional treatment can reduce their profits. Equally important, many food and drug quality control agencies in many countries can hinder research into the use of cheap LDN in oncology. In addition, many of the organizations involved in cancer research may have vested interests that may hinder progress in LDN therapy research. Other potential suspects include regulatory bodies that may ban LDN therapy or require a lengthy certification process and daily in-depth medical care. The last group of potential suspects, according to my informant, are ... doctors who may have their own motivations to prevent progress in this area. We certainly agree on one thing, that is why it is important to publicly disclose the conflict of interest of people participating in public debates or authors of scientific papers, often financed from the budget of companies introducing the drug to the market. and introducing appropriate legal regulations and high financial penalties for those who violate them. It seems that soon it will be possible to gather the right number of deputies who will help create such a law, thanks to which it will be possible to introduce mechanisms that will allow the public interest and patients' health to prevail over the economic interest of pharmaceutical concerns. Watching how deputies vote, you will certainly draw interesting conclusions.
Author's references.
