Dla znacznej części populacji wirus CMV nie stanowi istotnego zagrożenia, co jest dobrą informacją, bo jego występowanie jest powszechne. Jednak są grupy osób, dla których CMV potencjalnie może stanowić nawet śmiertelne zagrożenie. Jakie to grupy?
Wirus cytomegalii (CMV) jest wirusem występującym dość powszechnie. Dane epidemiologiczne mówią, że około 80-90 proc. populacji dorosłych osób ma przeciwciała w klasie IgG przeciw CMV, co świadczy o przebytym zakażeniu. To pierwotne zakażenie CMV w populacji osób immunokompetentnych jest zazwyczaj bezobjawowe. Nie wiemy, kiedy się zakażamy. Dopiero w szczególnych sytuacjach CMV może powodować niebezpieczne konsekwencje. Pierwszą taką sytuacją jest ciąża, w czasie której u seronegatywnych matek w przebiegu pierwotnej infekcji CMV ryzyko wewnątrzmacicznego zakażenia płodu sięga 50 proc., co w konsekwencji może doprowadzić do rozwoju zespołu licznych wad wrodzonych. Do kolejnej grupy ryzyka należą wszystkie grupy osób, u których dochodzi do zachwiania równowagi immunologicznej i obniżenia odporności. Tak się dzieje na przykład u osób z chorobą nowotworową, zakażonych wirusem HIV, no i oczywiście u osób, u których stosowane jest leczenie immunosupresyjne – to m.in. biorcy przeszczepionych narządów i komórek macierzystych szpiku. U takich pacjentów może dojść do reaktywacji zakażenia przebytego wcześniej, ale szczególnie niebezpieczną sytuacją jest taka, w której u dorosłych osób z grup ryzyka dochodzi do pierwotnego zakażenia. Populacja wbrew pozorom nie jest więc wcale taka mała.
Jak przebiega cytomegalia u tych chorych? Jakie wywołuje objawy?
W każdej populacji wygląda to nieco inaczej. U biorców przeszczepu narządowego źródłem zakażenia może być przeszczepiony narząd lub produkty krwi zawierające leukocyty z latentnym wirusem. Zakażenie może przebiegać bezobjawowo, wówczas izolujemy materiał genetyczny wirusa lub jego antygeny w materiale pobranym od pacjenta nie obserwując objawów klinicznych zakażenia. Najczęstszą z postaci objawowego zakażenia jest zespół CMV. To sytuacja, w której pacjent gorączkuje, ma bóle mięśni, stawów i jest osłabiony. To objawy niecharakterystyczne, bo przecież towarzyszą one wielu infekcjom wirusowym. Tym objawom towarzyszyć może zmniejszenie liczby leukocytów, czyli leukopenia i płytek krwi, czyli trombocytopenia. Dopiero wtedy, kiedy dojdzie do inwazji narządowej, mówimy o chorobie CMV. CMV jest trochę jak kameleon, bo może zajmować bardzo różne układy i narządy, takie jak żołądek, przełyk, jelito cienkie i grube, wątroba, trzustka, płuca, mięsień sercowy, pęcherz moczowy, siatkówka oka czy centralny układ nerwowy. Objawy zakażenia są wówczas charakterystyczne dla danego narządu. Najczęstszą postacią choroby CMV jest zajęcie przewodu pokarmowego, które przebiega z objawami podobnymi do schorzeń o innej etiologii – są to najczęściej biegunki, a nieco rzadziej bóle brzucha. Zakażenie w obrębie układu oddechowego ma najczęściej postać śródmiąższowego zapalenia płuc. Należy podkreślić, że to zagrażająca życiu choroba, ale nie tylko ona sama jest niebezpieczna dla pacjenta. W praktyce klinicznej widzimy, że czasami równie niebezpieczne są tak zwane pośrednie skutki zakażenia CMV. Wirus wpływa na pogłębienie stanu immunosupresji, torując drogę innym patogenom, a w konsekwencji rozwojowi kolejnych powikłań infekcyjnych. W mojej praktyce klinicznej zdarzało się tak, że po wyleczeniu ciężkiego zakażenia CMV obserwowaliśmy bardzo groźne dla życia zakażenia o innej etiologii, które w konsekwencji zabierały nam pacjenta. Postuluje się również wpływ zakażenia na m.in. proces ostrego odrzucania narządu.
Czy istnieje skuteczna profilaktyka wobec zakażenia wirusem cytomegalii?
Na szczęście tak. O ile w populacji ogólnej zakażamy się CMV w dzieciństwie nieświadomie, o tyle u biorcy narządu jesteśmy w stanie przewidzieć, u kogo może wystąpić pierwotne zakażenie CMV. Ma to znaczenie w kontekście mówienia o profilaktyce. Jeżeli status serologiczny dawcy wskazuje na przebycie CMV, a biorca nie ma przeciwciał anty CMV świadczących o przebytym zakażeniu, to będzie to ta szczególna sytuacja, kiedy może dojść do przeniesienia wirusa z narządem i rozwinie się u biorcy pierwotne zakażenie CMV. Właśnie ta grupa jest później szczególnie narażona na ciężką postać choroby i groźne dla zdrowia i życia powikłania. Niezmiernie ważna jest w tym przypadku profilaktyka zakażenia. Drugą grupą biorców, u której stosujemy profilaktykę, są biorcy, którzy mają cechy przebycia zakażenia CMV, bez względu na status serologiczny dawcy. Mówi się tutaj o umiarkowanym ryzyku, ale należy wtedy zwrócić uwagę na fakt, że może to być rzeczywiście ten sam rodzaj wirusa, ale może to być też zupełnie inny genotyp. Wówczas pojawia się nie tylko ryzyko reaktywacji zakażenia latentnego, ale również nadkażenia innym rodzajem wirusa, przeciwko któremu biorca nie ma tak precyzyjnej odpowiedzi immunologicznej. Nie stosuje się natomiast profilaktyki, jeżeli i dawca i biorca nie mają przeciwciał świadczących o przebytym zakażeniu CMV.
Są dwie strategie profilaktyki. Pierwsza polega na tym, że po transplantacji badamy pacjenta w odstępach tygodniowych w kierunku obecności materiału genetycznego wirusa we krwi pełnej lub w osoczu. W momencie gdy potwierdzamy zakażenie, wkraczamy z leczeniem. Druga opcja to podawanie walgancyklowiru, w zależności od grupy ryzyka, przez 100, 200 dni, albo nawet dłużej. U biorców płuca ta profilaktyka trwa zazwyczaj dłużej.
Jak obecnie wygląda standard leczenia CMV u pacjentów z immunosupresją? Z jakimi potencjalnymi skutkami ubocznymi wiąże się to leczenie?
Absolutnym standardem leczenia u dorosłych biorców z ciężką postacią choroby CMV jest dożylne podawanie gancyklowiru. Jeżeli zakażenie ma przebieg łagodny lub umiarkowany, to można stosować leczenie doustne walgancyklowirem. To są dwa główne leki stosowane w praktyce klinicznej. Do innych leków, które można zastosować w leczeniu, należy foskarnet i cydofowir, przy czym są to leki raczej stosowane przez kolegów leczących biorców komórek macierzystych szpiku. Ich zastosowanie np. u biorców nerki jest bardzo ograniczone, bo wiąże się z pogorszeniem czynności tego narządu. U biorców innych narządów z pogorszeniem czynności własnych nerek, może się to wiązać z progresją do schyłkowej ich niewydolności. Dzieje się tak z uwagi na nefrotoksyczny potencjał obu leków. W populacji biorców narządowych mamy więc mniejsze armamentarium i ogranicza się ono w praktyce klinicznej właśnie do gancyklowiru i walgancyklowiru. Co do skutków ubocznych – w przypadku walgancyklowiru i gancyklowiru jest to przede wszystkim neutropenia i leukopenia. Utrudnia nam to czasami możliwość stosowania tych leków. Leki immunosupresyjne, które otrzymują pacjenci po transplantacji, mają podobne skutki uboczne, więc dochodzi niejako do sumacji niekorzystnych efektów. Zmusza to lekarza prowadzącego, albo do redukcji leczenia immunosupresyjnego, a to zawsze się wiąże niestety z większym ryzykiem ostrego odrzucania, albo redukcji dawki leku przeciwwirusowego. W drugim przypadku musimy się liczyć wówczas z większym ryzykiem oporności i nieskuteczności terapii.
Jak wygląda postępowanie w sytuacji, kiedy chory nie odpowiada na profilaktykę ani leczenie pierwszego rzutu w przypadku infekcji CMV?
Do niedawna sytuacja rzeczywiście była bardzo niekorzystna. Bardzo rzadko podejmowane były próby sięgania po foskarnet, którego działanie mogło powodować nawet utratę przeszczepionej nerki. Również cydofowir nie jest lekiem preferowanym w tej populacji chorych. W ostatnim czasie opublikowano wyniki badania randomizowanego 3 fazy o nazwie SOLSTICE, w którym biorców narządu lub komórek macierzystych szpiku z zakażeniem CMV niereagującym/opornym na ostatnie leczenie kwalifikowano do grupy z maribawirem, lub innym lekiem przydzielonym przez badacza. U pacjentów leczonych maribawirem odnotowano wyższą skuteczność i mniejszą częstość objawów ubocznych w porównaniu z innymi stosowanymi lekami.
Lek na razie nie jest dla nas dostępny w sposób łatwy, podobnie zresztą jak foskarnet i cydofowir. Nie mamy go w szpitalu, nie ma go w programie lekowym. Możliwość refundacji istnieje właściwie tylko w ramach importu docelowego czy w zastosowaniu off-label w ramach ratunkowego dostępu do technologii lekowych.
Zarząd Polskiego Towarzystwa Transplantacyjnego oraz Konsultant Krajowy w dziedzinie transplantologii opublikowali w 2024 r. wspólne stanowisko w sprawie leczenia ratunkowego maribawirem w leczeniu zakażeń wirusem cytomegalii. Czym różni się ta terapia od obecnego standardu i kiedy potencjalnie można byłoby ją zastosować?
Maribawir jest dedykowany pacjentom z infekcją CMV nie reagującą na jedną lub więcej wcześniejszych terapii, w tym na GCV, VGCV, foskarnet lub cydofowir, lub udokumentowaną mutacją CMV związaną z opornością na ≥ 1 z wymienionych leków. U pacjentów, u których właśnie włączenie foskarnetu lub cydofowiru nie jest bezpieczne ze względu na ich profil działań niepożądanych, maribawir jest absolutnie obiecującą i bezpieczną alternatywą. Jako medycy widzimy jednak więcej korzyści, na przykład takich, że po maribawirze nie jest obserwowana neutropenia i leukopenia, podczas gdy widzimy ją po terapiach standardowych. Kolejną zaletą leku jest jego droga podania, zwłaszcza w grupie biorców niereagujących na wcześniejsze leczenie, którzy do tej pory wymagali długotrwałej terapii dożylnej. Jest to jest lek podawany doustnie i cechuje się wysoką biodostępnością. Może być stosowany w warunkach domowych, co też ma wpływ zarówno na stan psychiczny pacjenta, jak i na przebieg leczenia, a także niewątpliwie na koszty hospitalizacji.
Jak duża szacunkowo jest grupa chorych, którzy mogliby wymagać leczenia maribawirem?
To pozornie proste pytanie jest tak naprawdę najtrudniejszym. Jeżeli będziemy się ściśle trzymać wskazań rejestracyjnych i mówimy o osobach z opornością na leczenie pierwszego rzutu, to jest to od dwóch do nawet kilkunastu-kilkudziesięciu procent biorców. Nie ma jednak dobrych danych, bo oporność nie jest tak często badana. Jedyne dane pochodzą z badań z randomizacją i były one publikowane przy okazji badania leków, które w tej chwili są podstawą terapii. Była tam badana oporność genetyczna i wyniosła wtedy 2-3 proc. Bardzo dużo zależy jednak od tego, jakiego narządu będzie to biorca. Zupełnie inaczej wygląda to u biorców płuca, inaczej u biorców wątroby, czy nerki. Stąd właśnie ta rozbieżność. Jeżeli maribawir znalazł się w programie lekowym, będzie dedykowany pacjentom z niereagującą infekcją lub opornością na jedną z wcześniej stosowanych terapii.
