Mukowiscydoza to ciężka, skracająca życie choroba genetyczna wywoływana przez zmutowaną formę genu CFTR. Na poziomie komórkowym zmutowany gen powoduje zaburzenie transportu jonowego w tkance nabłonkowej. A kiedy droga transportu jonów (kanały jonowe) jest zablokowana lub ograniczona, wówczas przepływ wody przez komórki nabłonka jest także zablokowany lub ograniczony. W efekcie gruczoły śluzowe osób chorych na mukowiscydozę wydzielają zbyt gęsty i lepki śluz, co prowadzi do uszkodzenia płuc i niewydolności oddechowej, poważnych patologicznych zmian w układzie pokarmowym, wtórnej cukrzycy i innych schorzeń. Dostępne na świecie nowoczesne leki przyczynowe na mukowiscydozę niwelują skutki działania zmutowanych genów.
Prof. Dorota Sands: Lek kalideco należy już do terapii przyczynowych, które są dedykowane konkretnym mutacjom. Tutaj ta grupa mutacji określana jest jako mutacje bramkujące. I przy rozkładzie genotypów polskich pacjentów jest to mutacja rzadka. W związku z tym terapia tym lekiem będzie dotyczyła kilku pacjentów w Polsce. Szczęście w nieszczęściu dla chorych z mukowiscydozą, którzy mają ten typ genotypu jest taki, że jest to świetnie działający lek przyczynowy, który rzeczywiście przy całym kompleksowym leczeniu jakim są otoczeni chorzy, dodanie takiego leku przyczynowego może spowodować, że będą mieli życie z chorobą przewlekłą, a nie dramatycznie skracającą ich życie.
Powiedziała Pani Profesor, że kalideco jest dla wąskiej grupy pacjentów tj. około 10 w Polsce. Z czego to wynika, że lek ten jest skuteczny dla tak małej grupy chorych? Czy z różnorodności genetycznej?
Tak. Mamy w tej chwili już ponda 2000 różnych mutacji. One, w zależności od powodowanego defektu na poziomie komórkowym, dzielone są na różne grupy. I leki przyczynowe dobierane są do tego by skorygowały defekt powodowany przez warianty, mutacje genu odpowiedzialnego za chorobę. Natomiast są mutacje, które powodują całkowity brak kanału jonowego. Trzeb go dopiero wytworzyć i przeprowadzić do błony komórkowej, a czasami jest to defekt mniejszy, powiedzmy -mniejszego przewodnictwa jonowego kanału CFTR. Wtedy jest to bardziej wzmocnienie niż całkowita korekta. Stąd nawet nazwy tych nowych leków przyczynowych, które dzielimy właśnie na tzw. korektory i tzw. wzmacniacze. I kalideco należy do grupy wzmacniającej przepływ jonowy na poziomie komórki, jeśli on występuje. Stąd jest to mniejsza ingerencja molekularna niż w grupach mutacji cięższych, gdzie wymagana jest cała korekta, utworzenie białka które potem pełni funkcję kanału jonowego. Stąd już wchodzimy na bardzo głęboki kanał komórkowy, na subtelne i precyzyjne korekty i sposób leczenia. Dlatego myślę, że przykładem jest dosyć powszechnie znana sytuacja w nowotworach, gdzie chorzy podlegają różnym programom leczniczym, w zależności od typu nowotworzenia. W przypadku mukowiscydozy to też nie jest już jednorodna choroba, ma ponad 2000 mutacji, nawet podzielonych na grupy. I musimy zastosować różne terapie i różne podejścia do tego, żeby przyczynowo zadziałać i zatrzymać proces chorobowy. Ogromnym sukcesem środowiska było to, że doszło do powstania świetnie działających preparatów przyczynowych. Na razie ta niewielka grupa pacjentów może się z tego cieszyć i zacząć stosować leczenie. Ponad to jest to prosta forma podawania leczenia – doustna, bardzo przyjazna dla pacjenta, nie wymagająca dodatkowych hospitalizacji, wenflonów, wlewów, które są codziennością dla chorych z mukowiscydozą, gdyż często wymagają oni antybiotykoterapii dożylnej. Jest to więc jeszcze przyjazne i skuteczne. I rzeczywiście całkowicie zmienia oblicze tej choroby.
Wielość mutacji genu CFTR, który wywołuje mukowiscydozę, jest na pewno barierą, by opracowywać nowe leki. Ale czy są dostępne dla pacjentów w innych krajach Europy i świata leki przyczynowe, które działają na inne mutacje tego genu niż kalideco?
Tak. Są już kolejne trzy leki. O podobne skuteczności co kalideco jest lek trikafta (kaftrio w Europie) – lek jest zarejestrowany pod innymi nazwami w USA i w Eurpie. I co ciekawe, jest to lek złożony, ponieważ w jego skład wchodzi znany nam już z pierwszej grupy chorych lek kalideco, który jednak jest dawany razem z innymi substancjami, ponieważ ta potrójna kombinacja lekowa zastosowana jako korektor dla chorych mających w swoim genotypie przynajmniej jedną mutację F508del (?), najczęstsza mutacja w mukowiscydozie, wymagają głębszej korekty na poziomie komórkowej, niż chorzy tylko z mutacją bramkującą. Tu wymagana jest duża ingerencja przeprowadzenia białka pełniącego rolę kanału do błony komórkowej i jego uruchomienia. Czyli część, która jest w mutacjach bramkujących też jest potrzebna, ale potrzebne są też substancje które tę sprawę korekty, braku kanału również poprawią. Stąd nazwa triple combination (potrójna kombinacja), której efektywność pomimo tak skomplikowanych działań jest na poziomie kalideco wspaniała. I rzeczywiście, lek ten jest od roku dostępny w USA. Jest to jedna z najszybszych rejestracji leku. Przerwano badania i FDA wydało opinię pozytywną z uwagi na rewelacyjne efekty w trakcie badań. W Europie jest już dostępna, bo aby pomóc tym chorym w czasie pandemii Wielka Brytania też wydała szybką decyzję o wprowadzeniu leku z potrójną kombinacją. Już jest podawana brytyjskim pacjentom. Jest to największa z operacji, prawie porównywalna z pandemiczną operacją szczepionkową, gdzie chodziło o zabezpieczenie tych chorych. Mamy już więc doskonałe rezultaty. Nawet nasi pojedynczy chorzy, którzy korzystając różnych możliwości np. pomocy ośrodków niemieckich lek ten wzięli i faktycznie pokazali nie tylko normalizację chlorku w pocie, który jest podstawowym biomarkerem pokazującym skomplikowane przewodnictwo jonowe, a co można zbadać prostym testem potowym, bo poziom chlorku w pocie świadczy o stopniu defektu. I rzeczywiście normalizowały się te badania w ich przypadku, także ich badania czynnościowe płuc. Jedna z naszych pacjentek, która w niemieckim ośrodku dostała ten lek wywołała w naszym ośrodku spore poruszenie, gdyż technicy pracowni badań czynnościowych przy jej badaniu myśleli, że sprzęt się zepsuł ponieważ wzrost wartości spirometrycznych pacjentki tak się zmienił, że było to trochę nierealne. Jest to więc ogromna radość dla naszego środowiska, że na horyzoncie takie leki się znalazły. Jeden już dostępny a na drugi bardzo wszyscy liczymy, a jest w ocenie AOTMiT.
