- Wyniki części B i C badania DEVOTE potwierdzają korzyści kliniczne wynikające ze stosowania wyższych dawek nusinersenu (50/28 mg) zarówno u osób wcześniej leczonych, jak i nieleczonych nusinersenem.
- Badany schemat dawkowania wykazuje również szybsze spowolnienie neurodegeneracji, mierzone za pomocą poziomu neurofilamentów.
- Biogen planuje złożyć wnioski rejestracyjne o zatwierdzenie wyższych dawek nusinersenu na całym świecie
Firma Biogen ogłosiła szczegółowe wyniki części B i C badania fazy 2/3 DEVOTE, oceniającego bezpieczeństwo i skuteczność badanego schematu wyższych dawek nusinersenu w rdzeniowym zaniku mięśni (SMA), wykazując korzyści zarówno u osób wcześniej leczonych, jak i nieleczonych nusinersenem, z SMA o początku w okresie niemowlęcym lub późniejszym.
Badany wyższy schemat dawkowania nusinersenu zakłada szybsze podanie dawek wysycających (dwie dawki 50 mg w odstępie 14 dni) oraz wyższe dawki podtrzymujące (28 mg co 4 miesiące) w porównaniu do zatwierdzonego schematu dawkowania nusinersenu. Dane podkreślają potencjał tego badanego schematu leczenia w wyższych dawkach, w odpowiedzi na niezaspokojone potrzeby związane z leczeniem SMA.
„Uderzające jest to, że wyższy schemat dawkowania szybciej obniża poziom neurofilamentów, co oznacza, że szybciej spowalnia neurodegenerację. Wiemy, jak ważne jest to u osób żyjących z SMA. Z biegiem czasu widzimy dowody na korzyści płynące ze stosowania wyższych dawek nusinersenu we wszystkich fenotypach SMA" – powiedział dr Thomas Crawford, współdyrektor kliniki Muscular Dystrophy Association w Johns Hopkins Medicine. „Pomimo podawania istotnie większej dawki leku, wyższy schemat dawkowania wydaje się mieć spójny profil bezpieczeństwa z zatwierdzonym schematem w dawce 12 mg.”
DEVOTE to trzyczęściowe badanie, do którego włączono 145 uczestników w różnym wieku i z różnymi typami SMA. Kluczowa kohorta części B (n=75) osiągnęła swój pierwszorzędowy punkt końcowy, w którym nieleczone, objawowe niemowlęta, które otrzymały wyższy schemat dawkowania, osiągnęły znacznie większą poprawę funkcji ruchowych, mierzoną za pomocą testu zaburzeń nerwowo-mięśniowych dla niemowląt Children's Hospital of Philadelphia (CHOP-INTEND), w porównaniu do wstępnie określonej, dopasowanej grupy leczenia pozorowanego z badania fazy 3 ENDEAR (+15,1 vs -11,1, P<0,0001).
Oprócz pierwotnych porównań schematu wyższej dawki z dopasowaną grupą leczenia pozorowanego, przeprowadzono również analizy porównujące z zatwierdzonym schematem dawki 12 mg, choć nie miały one odpowiedniej mocy statystycznej do wykrycia istotnych różnic między tymi grupami. Pomimo stosunkowo niewielkiego rozmiaru badania, analizy wtórne konsekwentnie faworyzowały grupę otrzymującą wyższe dawki we wszystkich porównaniach z grupą leczenia pozorowanego i prawie we wszystkich porównaniach ze schematem 12 mg. Szczegółowe wyniki obejmują:
- Schemat z wyższymi dawkami prowadził do 94% redukcji łańcuchów lekkich neurofilamentów (NfL) w osoczu, markera neurodegeneracji, od wartości wyjściowej do dnia 183., w porównaniu z 30% redukcją w grupie kontrolnej leczenia pozorowanego (p<0,0001). Ponadto zaobserwowano szybsze zmniejszenie poziomu NfL przy wyższym schemacie dawkowania, z większymi redukcjami obserwowanymi w dniu 64. (p = 0,0050), w porównaniu z dawką 12 mg.
- W 302. dniu leczenia uczestnicy otrzymujący wyższą dawkę wykazali poprawę o 19,6 punktu w stosunku do wartości wyjściowej w skali CHOP-INTEND, w porównaniu z poprawą o 21,6 punktu w przypadku dawki 12 mg (średnia różnica najmniejszych kwadratów: -1,94; p=0,8484). W dniu 302. schemat z wyższą dawką wykazał średnią poprawę w zakresie zmiany w sekcji 2. badania neurologicznego niemowląt Hammersmith (HINE-2) w porównaniu ze schematem z dawką 12 mg (średnia różnica najmniejszych kwadratów: 0,58; p=0,1734).
- Wyższy schemat dawkowania zmniejszał ryzyko zgonu lub trwałej wentylacji o 67,8% w porównaniu ze schematem leczenia pozorowanego (HR: 0,322; nominalne p=0,0006) i 29,9% w porównaniu ze schematem 12 mg (HR: 0,701; p=0,2775). Podobny wzorzec zaobserwowano w odniesieniu do całkowitego przeżycia, a także innych istotnych zdarzeń, takich jak hospitalizacje i poważne zdarzenia oddechowe.
- W kohorcie części B obejmującej uczestników z późniejszym początkiem choroby, uczestnicy otrzymujący wyższą dawkę leku (n=16) osiągnęli liczbowo większą poprawę w ocenach funkcji ruchowych, w tym w skalach Hammersmith Functional Motor Scale – Expanded (HFMSE) i Revised Upper Limb Module (RULM) w 302. Dniu, w porównaniu z grupą 12 mg (n=8) w badaniu DEVOTE oraz w 279. dniu w porównaniu z wcześniej określonymi dopasowanymi grupami kontrolnymi 12 mg (n=32) i leczenia pozorowanego(n=16) z badania CHERISH.
Przedstawiono również wstępne wyniki z części C (n=40) badania DEVOTE, w której zróżnicowana grupa uczestników w wieku 4–65 lat przeszła na wyższy schemat dawkowania (jedna dawka 50 mg, a następnie schemat podtrzymujący 28 mg) po medianie 3,9 roku stosowania zatwierdzonego schematu 12 mg. Uczestnicy doświadczyli poprawy funkcji ruchowych po przejściu na nowy schemat, ze średnim wzrostem o 1,8 punktu w skali HFMSE i 1,2 punktu w skali RULM w stosunku do wartości wyjściowej w dniu 302.
We wszystkich częściach badania DEVOTE wyższy schemat dawkowania był ogólnie dobrze tolerowany i wykazywał profil bezpieczeństwa podobny do zatwierdzonego schematu 12 mg. W przypadku dawki 12 mg najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi (AE) były infekcje dróg oddechowych, gorączka, zaparcia, ból głowy, wymioty i ból pleców. Częstość zdarzeń niepożądanych w badaniu DEVOTE była podobna we wszystkich ramionach leczenia nusinersenem. Liczba zdarzeń niepożądanych prowadzących do wycofania się z badania i zgonu wystąpiła tylko w kohorcie nieleczonej w ramach części B i wyniosła 20% (10), 24% (6) i 55% (11), odpowiednio w ramionach 50/28 mg, 12 mg i dopasowanych ramionach pozorowanych.
„Chociaż w ciągu ostatniej dekady zaobserwowaliśmy ogromny postęp w poprawie życia osób z SMA, nadal istnieją niezaspokojone potrzeby i możemy zrobić więcej, aby zaspokoić pełen zakres potrzeb i celów w naszej społeczności" – powiedział Kenneth Hobby, prezes Cure SMA. „Wyniki badania DEVOTE są obiecujące i pokazują potencjał osiągnięcia dodatkowych, znaczących postępów, które mogą jeszcze bardziej poprawić funkcje ruchowe, co wpływa na codzienne czynności życiowe wszystkich osób żyjących z SMA.”
Firma Biogen planuje złożenie wniosków rejestracyjnych do organów regulacyjnych na całym świecie odnośnie schematu leczenia nusinersenem w wyższej dawce 50/28 mg. Nusinersen jest obecnie sprzedawany w ponad 71 krajach w zatwierdzonej dawce 12 mg.
Źródło: informacja prasowa
