– Leczenie skojarzone to nie tylko leczenie systemowe. To całokształt naszego leczenia onkologicznego. Kojarzymy między sobą leczenie systemowe, ale kojarzymy je też z radioterapią i chirurgią. Cała ścieżka terapeutyczna naszych chorych musi być bardzo dobrze rozplanowana. W onkologii jest tak, że jeżeli czegoś nie zrobimy na początku, nie zaplanujemy sobie tej ścieżki terapeutycznej, to już potem nigdy nie będziemy mogli do niej wrócić i poprowadzić pacjenta zgodnie z najnowszą wiedzą medyczną i standardami – wyjaśniła Bożena Cybulska-Stopa z Kliniki Onkologii Klinicznej Narodowego Instytutu Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie - Państwowego Instytutu Badawczego.
Z uwagi na to, na pierwszy plan w leczeniu onkologicznym wysuwa się nie tylko sam dostęp do leków, ale organizacja leczenia chorego. Zdaniem dr Bożeny Cybulskiej-Stopy, clue problemu jest zachowanie odpowiedniej sekwencji terapeutycznej i dobry przepływ chorego między poszczególnymi ośrodkami.
– Jeśli jesteśmy w stanie dobrze ulokować pacjenta w systemie, to z jednej strony mamy bardzo dobre możliwości terapeutyczne, bo wyniki są na pewno lepsze w stosunku do tych, które udaje się osiągnąć jeśli nie ma terapii skojarzonej. Z drugiej – sprawne przekazywanie chorego z ośrodka do ośrodka optymalizuje finansowanie. Nie musimy bowiem powtarzać części badań czy podwójnie wykonywać badań obrazowych albo oznaczeń histopatologicznych. Mamy łatwość w diagnostyce i leczeniu – podkreśliła.
O tym, że terapie skojarzone i określone w czasie pozwalają wypracować znacznie lepsze wyniki leczenia, świadczą przykłady z praktyki klinicznej różnych chorób nowotworowych. Jak zauważył prof. Maciej Krzakowski, kierownik Kliniki Nowotworów Płuca i Klatki Piersiowej, pojedyncze terapie nie pozwalają wyleczyć znacznej grupy chorych i dlatego właśnie są kojarzone. Trzeba je wbudowywać w model leczenia. Przykładem może być niedrobnokomórkowy rak płuca w stadium zaawansowanym.
– Od dawna chorzy są beneficjentami skojarzenia chemioterapii z immunoterapią w niektórych dobrze określonych molekularnie grupach. Te dwie metody wzajemnie potęgują swoje działanie. Jest też możliwość wykorzystania synergizmu: chodzi o przeciwciała monoklonalne anty- PDL1 i anty-CTLA4. Wykorzystanie tych dwóch opcji powoduje, że limfocyty T są aktywowane na różnych etapach odpowiedzi immunologicznej, a jednocześnie jest obniżana aktywność komórek supresorowych, czyli limfocytów regulatorowych. Dołożona do tego chemioterapia, krótsza niż ta normalnie stosowana, powoduje, że chorzy odnoszą konkretne korzyści – wskazał prof. Maciej Krzakowski.
O tych korzyściach najlepiej świadczą mediany przeżycia całkowitego. Wydłużają się one o około pięciu miesięcy. Co więcej, na takie leczenie odpowiada też dwukrotnie większy odsetek pacjentów.
Z kolei w przypadku międzybłoniaka opłucnej istnieje możliwość stosowania podwójnej blokady immunologicznej.
– To bardzo ważne, bo ten nowotwór ma trzy typy histologiczne. Dwa z nich cechuje bardzo nikła wrażliwość na tradycyjną chemioterapię, natomiast immunoterapia działa w tych dwóch typach dużo lepiej. Mediana przeżycia całkowitego chorych na niekorzystne typy histologiczne wydłuża się dwukrotnie w przypadku immunoterapii połączonej, w porównaniu do chemioterapii – zaznaczył prof. Krzakowski.
Jak zaznaczył prof. Krzysztof Giannopoulous, prorektor ds. Szkoły Doktorskiej i Badań Klinicznych Uniwersytetu Medycznego w Lublinie, same terapie skojarzone i terapie określone w czasie nie są nowością. Nowością są natomiast możliwości związane chociażby z łączeniem terapii celowanych czy podawanie terapii drobnocząsteczkowych krócej – w celu optymalizacji efektu terapeutycznego przy minimalizacji toksyczności.
Terapie skojarzone są standardem postępowania w leczeniu szpiczaka plazmocytowego. Odchodzi się jednak od kojarzenia chemioterapii z nowym lekiem.
– Już od wielu lat są to co najmniej dwa lub trzy nowe leki i tu pojawia się pewne wyzwanie refundacyjne. W opiniach eksperckich piszemy bowiem, że brakuje jednego leku, ale tak naprawdę brakuje jednego leku, który jest częścią terapii skojarzonej. Zakładamy, że albo dwa pozostałe są tanimi lekami generycznymi, albo że są refundowane. Problemem jest natomiast sytuacja, kiedy trzon terapii lekowej jest refundowany i zawiera drogi lek oryginalny, a ze strony medycznej wiem, że dodanie kolejnego leku oryginalnego zwiększa wielokrotnie skuteczność leczenia – wskazał prof. Krzysztof Giannopoulous.
Przykładem dużego wyzwania refundacyjnego może być dostępny od lipca izatuksymab, który może być łączony z pomalidomidem, nowym lekiem oryginalnym. To sytuacja, w której dwa leki znajdujące się w jednym schemacie terapeutycznym są lekami nowymi, dystrybuowanymi przez różne podmioty odpowiedzialne. Prof. Giannopoulous zwrócił też uwagę na wyzwanie terapeutyczne, jakim jest oporność na lenalidomid.
– Aktualnie terapie, których jest on trzonem, są stosowane nie w sposób określony w czasie, tylko do progresji. Tylko co z tego, że refundowane mamy cztery terapie z trzonem lenalidomid i deksametazon, skoro realnie wykorzystamy jedną. Pacjent, który ma oporność na lenalidomid, nie będzie miał skutecznie wdrożonej kolejnej terapii. Stwarza to duże wyzwania w konstrukcji programu lekowego, a sukces w terapii szpiczaka plazmocytowego, choroby nawrotowej, zależy tylko od dostępności do dużego repertuaru leków, najlepiej działających w różnych mechanizmach – podkreślił prorektor Uniwersytetu Medycznego w Lublinie.
Z kolei przykładem dobrze działającej terapii określonej w czasie jest w obszarze hematoonkologii leczenie przewlekłej białaczki limfocytowej.
– Pojawiają się bardzo nowoczesne cele terapii. Pierwszy to leczenie ciągłe inhibitorami kinazy Brutona. Drugi to terapia określona w czasie, z wykorzystaniem wenetoklaksu z obinutuzumabem, będących przeciwciałem monoklonalnym i anatagonistą BCL2. Taka terapia stosowana jest tylko przez rok, ale cechuje się bardzo dużą skutecznością. Pozwala na wiele lat odroczyć konieczność kolejnego leczenia. Dla niektórych pacjentów może to być nawet jedyne w życiu leczenie. Pojawia się jednak konieczność refundacyjna, bo dla pacjentów młodszych, mających dobre czynniki rokownicze, nadal nie mamy optymalnej opcji terapeutycznej – wskazał profesor.
Niezwykły postęp zauważany jest w ostatnich latach w przypadku leczenia czerniaka. Jak wskazuje prof. Bożena Cybulska-Stopa, dzięki nowym możliwościom terapeutycznym, w ostatniej dekadzie przeżycia chorych poprawiły się aż 10-krotnie. 10 lat temu 5-letnie przeżycie pacjentów chorych na czerniaka w fazie choroby zaawansowanej rozsianej to było około 5 proc. Dziś to 50 proc. W przypadku immunoterapii stosuje się tzw. wakacje terapeutyczne.
– Zauważono, że podawanie immunoterapii przez bardzo długi okres nie poprawia rokowania, a może generować toksyczności. W ramach leczenia stosujemy więc przerwę w terapii. W momencie gdy osiągamy remisję całkowitą lub częściową, a u niektórych stabilizację choroby, możemy zrobić przerwę w leczeniu. W jej trakcie chory jest pod stałą opieką, by sprawdzić, czy nie dochodzi do progresji choroby. Jeśli jej nie mamy, można mówić o wyleczeniu, pomimo że pacjenci mają wcześniej stwierdzony rozsiew. Gdy dochodzi do progresji, rozpoczynamy znów immunoterapię i kontynuujemy ją do momentu, gdy mamy korzyści dla chorego – wskazuje prof. Cybulska-Stopa.
Praktyka w immunoterapii chorób nowotworowych jest dużo krótsza niż w przypadku chemioterapii, a toksyczność w takim leczeniu jest inna, w związku z czym pojawia się potrzeba przeszkolenia jak największej grupy medyków, by wiedzieli jak poradzić sobie w takim przypadku, zwłaszcza że w pewnej grupie pacjentów może dojść do gwałtownego przebiegu.
– Potrzebna też jest edukacja pacjentów i ich rodzin o możliwości wystąpienia toksyczności immunologicznej i potrzebie szybkiego zgłoszenia się wówczas do ośrodka referencyjnego. Takich pacjentów musimy bardzo szybko poddać leczeniu, które wytłumi nadreaktywność układu odpornościowego. W pierwszej kolejności podajemy im glikokortykosteroidy, a jeśli nie będą pomagać – silniejsze leki immunosupresyjne. Coraz więcej ośrodków ma możliwość stosowania programów terapeutycznych i dlatego należy bez przerwy szkolić kadrę medyczną, by leczenie toksyczności było jak najlepiej prowadzone – zauważyła prof. Bożena Cybulska-Stopa.
Potrzeba włączania nowych leków do terapii skojarzonych rodzi problemy natury prawnej i farmakoekonomicznej. Zdarza się, że leki, które należy włączyć w jeden schemat terapeutyczny, są produkowane przez różne podmioty odpowiedzialne. Obecnie, w sytuacji gdy to producent występuje z wnioskiem refundacyjnym, w takich przypadkach najpierw musi dojść do konsensusu. Zdaniem prawnika, mec. Marcina Pieklaka, pewne nadzieje należy wiązać w tym względzie z dużą nowelizacją ustawy refundacyjnej.
– To może być jeden z elementów, który ułatwiłby proces dosumowywania poszczególnych świadczeń czy terapii do siebie nawzajem. W proponowanej ustawie minister zdrowia będzie miał większą niż obecnie swobodę w zakresie ustalania treści programów lekowych. Nadal jednak nie będzie się to mogło odbywać bez dialogu – wskazuje mecenas.
W jego opinii raczej nie dojdzie do sytuacji, w której proces obejmowania poszczególnych terapii zyska unormowania paneuropejskie. Pozostanie to prawdopodobnie na poziomie prawodawstwa krajowego.
O terapiach skojarzonych jako o rozwiązaniu, które robi już od lat wielką karierę w całej medycynie mówi natomiast dr Maciej Niewada, farmakoekonomista z Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego. Jak zauważa, choć w wielu przypadkach pojawiają się korzystne efekty addytywne, a w innych na przykład udaje się zmniejszyć dawki poszczególnych leków, to w innych mamy do czynienia z dużym wyzwaniem natury farmakoekonomicznej.
– Zwłaszcza jeśli mówimy o nowych lekach, to kumulują się nie tylko efekty terapeutyczne, ale i koszty wynikające z ich finansowania, co oznacza wzrost kosztów leczenia na poszczególnego pacjenta. O ile terapie dodawane są kosztowo efektywne, jest to uzasadnione. Nie zwalnia nas to jednak z obciążenia związanego z tym, ze na jednego pacjenta będziemy finalnie wydawać więcej – powiedział Maciej Niewada.
Ostatnich kilka lat przyniosło pacjentom bardzo dużo korzystnych decyzji refundacyjnych. Jak zadeklarował wiceminister zdrowia Maciej Miłkowski, resort nadal chce podążać taką drogą.
– Staramy się przyjmować jak najwięcej terapii skojarzonych, nie tylko w obszarze onkologii. Olbrzymia zmiana zaszła chociażby w zakresie leczenia nadciśnienia tętniczego, gdzie wszystkie leki skojarzone dostały zupełnie nowe decyzje refundacyjne i od samego początku finansujemy leczenie zgodnie z wytycznymi medycznymi, a niezgodnie z charakterystyką produktu leczniczego. W onkologii mamy standard postępowania, polegający na łączeniu chociażby chemioterapii z programami lekowymi. W większości przypadków już nie zastanawiamy się nad tym, bo wiemy, że dany lek należy stosować z innym. Duże oczekiwania mamy w hematoonkologii, w związku z terapiami trójskładnikowymi, a nawet poczwórnymi. Dajemy sobie z tym radę, jeśli są to terapie, w których część składników jest zgeneryzowana. Problem pojawia się, gdy mamy do czynienia z cenami leków, które mają wyłączność i które sięgają wartości krytycznej już jako jedna terapia, a przy terapii złączonej oczekiwania te są dwukrotnie wyższe. W takich terapiach do tej pory nie przyjmowaliśmy co do zasady takich leków, bo nie były kosztowo efektywne. Udaje się to w wyjątkowych przypadkach: jeśli jeden producent ma dwie terapie innowacyjne, bo łatwiej jest się wtedy porozumieć, bądź jeśli wiemy, że jedna z terapii niebawem skończy wyłączność. Wówczas jesteśmy w stanie zabudżetować w miarę dokładnie wszystkie wydatki i oczekujemy na co najmniej 50-proc. redukcję ceny leku zgeneryzowanego – powiedział Maciej Miłkowski.
Stowarzyszenie na Rzecz Walki z Chorobami Nowotworowymi Sanitas prowadzi kampanię „Terapie skojarzone i określone w czasie - leczenie przyszłości”, w ramach której o problemach związanych z taką filozofią leczenia dyskutują klinicyści, farmakoekonomiści i przedstawiciele pacjentów.
– Pacjenci mają już świadomość, że są to terapie bardzo skuteczne klinicznie. Jeśli mamy terapie złożone z kilku leków, to dotyczą one kilku punktów uchwytu zmian w komórce nowotworowej. Pojawiają się też pewne wątpliwości, bo jeżeli tych leków jest kilka i mają swoje mechanizmy działania, to co jest z działaniami niepożądanymi? Czy nie kumulują się one? W przypadku terapii określonych w czasie pojawia się pytanie: co będzie gdy skończymy tę terapię? Co jest punktem decydującym o tym, że pacjent może tę terapię zakończyć – powiedziała Aleksandra Rudnicka, prezes stowarzyszenia.
Jak dodała, kampania jest skierowana również do decydentów, którzy powinni mieć świadomość, że to terapie efektywne klinicznie, a ich wartość farmakoekonomiczna może być podstawą do tego, żeby je refundować i wprowadzać. Kolejnym adresatem są producenci leków. Te terapie skojarzone są bowiem często terapiami kilkulekowymi. Jeśli jest kilku różnych producentów, to ich interesy nie zawsze się pokrywają. Jednocześnie nie ma w Polsce unormowań prawnych, które mówią o tym, jak się w takiej sytuacji zachować. Najczęściej w takich przypadkach potrzebny jest więc konsensus dla dobra pacjentów.
