W październiku w czasopiśmie naukowym „Współczesna onkologia” opublikowano wyniki badania PONDx, które pokazywały, czy i jaki wpływ na podejmowanie decyzji klinicznych ma zastosowanie testu wielogenowego Oncotype DX. Publikacja ta pokazała zmniejszenie wykorzystania chemioterapii u pacjentek z wczesnym rakiem piersi HER2-ujemnym/HR-dodatnim bez zajęcia węzłów chłonnych. Debata redakcyjna Medexpressu jest pokłosiem powyższej publikacji. Wzięli w niej udział prof. Renata Duchnowska z Wojskowego Instytutu Medycznego w Warszawie oraz dr hab. Michał Jarząb z Narodowego Instytut Onkologii oddział w Gliwicach. Debatę moderowała red. Iwona Schymalla.
Iwona Schymalla: Dlaczego tak istotne są badania genetyczne właśnie w tej grupie pacjentek z wczesnym rakiem piersi, tj. u chorych na raka HER2-ujemnego hormonozależnego?
Prof. Renata Duchnowska: Wiemy od dawna, że w raku HER2-ujemnym luminalnym (czyli z ekspresją receptorów steroidowych) standardem postępowania jest uzupełniająca hormonoterapia. Natomiast w niektórych podgrupach pacjentek mówimy o tak zwanym wyższym ryzyku nawrotu, które chcielibyśmy zmniejszyć poprzez dołączenie do standardowej hormonoterapii jakiegoś innego „leczenia systemowego”. Od lat przy doborze pacjentek do chemioterapii, jako uzupełnienia hormonoterapii, kierujemy się czynnikami kliniczno-patomorfologicznymi. Zazwyczaj uwzględniamy wielkość guza, zajęcie węzłów chłonnych lub (w przypadku braku przerzutów do węzłów) niski lub średni stopień zróżnicowania nowotworu. Te parametry wskazywały nam, w których grupach pacjentek powinniśmy dołączyć chemioterapię do standardowej hormonoterapii. Jednak od dawna wiedzieliśmy, że przypadki te różnią się między sobą ze względu na biologię guza, którą trudno było precyzyjnie zdefiniować za pomocą stosowanych dotychczas w klinice metod patomorfologicznych. Tu z pomocą przyszły testy wielogenowe, które głębiej analizują naturę biologiczną guza. Testy takie jak Oncotype DX (analizujący ekspresję 21 genów) oraz inne, jak MammaPrint, PREDICT czy Breast Cancer Index, znalazły zastosowanie w ocenie rokowania. Natomiast w ocenie pacjentek, poza rokowaniem, kluczowe jest ustalenie odpowiedniego sposobu leczenia. Kogo leczyć, wiemy już na podstawie analizy rokowania. Jak leczyć, podpowiada natomiast tak zwana analiza czynników predykcyjnych. Jedynym testem o zwalidowanej wartości w tym zakresie jest Oncotype DX, który wskazuje, u których pacjentek należy dołączyć chemioterapię do hormonoterapii, a u których można z niej zrezygnować. Z punktu widzenia kliniki i pacjenta jest to bardzo ważne zagadnienie, ponieważ pozwala oszczędzić grupie chorych chemioterapii, czyli toksycznego leczenia. Dzięki tym testom możemy również zidentyfikować pacjentki, które bez ich wykonania nie otrzymałyby chemioterapii, co byłoby błędem. Testy genetyczne służą więc do precyzyjniejszego określenia biologii guza, rokowania oraz ustalenia optymalnego leczenia.
Iwona Schymalla: Badanie PONDx przeprowadzono w 8 ośrodkach onkologicznych w całej Polsce. Przebadano ponad 200 pacjentek. Jest to chyba pierwsze klinicznie opisane badanie z użyciem testu Oncotype DX. Jak zastosowanie tego testu wpływało na decyzje kliniczne?
Dr hab. Michał Jarząb: My, onkolodzy, nie mamy dziś wątpliwości, że podejmowanie decyzji w raku piersi powinno być oparte o rzetelną wiedzę na temat pacjentów. Testy typu Oncotype DX, ale również pokrewne, w krajach tak zwanego bogatego Zachodu oraz w Stanach Zjednoczonych, są narzędziem relatywnie standardowym i łatwym do wykorzystania u pacjentów, którzy takiego badania potrzebują. Natomiast w Polsce to badanie nigdy nie było refundowane. Większość z nas miała wyłącznie wycinkowe doświadczenia dotyczące zastosowania testu przez pacjentów, którzy wykonali go zazwyczaj z własnych środków. Badanie Oncotype DX było pierwszym, jakie onkolodzy dostali do ręki i po raz pierwszy mogli ze swobodą je wykonać (bez podejmowania decyzji, kto za nie zapłaci). Podstawowym wnioskiem z badania PONDx jest to, że onkolodzy w tych ośmiu ośrodkach, które test wdrożyły i wykorzystywały, chętnie z niego korzystali i pula 200 pacjentów relatywnie szybko skończyła się. Przed wykonaniem testu pytaliśmy ankietowo, na ile lekarze są w stanie podjąć decyzję dotyczącą zastosowania chemioterapii u pacjenta, jaka ta decyzja będzie. Następnie konfrontowaliśmy pacjenta i lekarza z wynikiem testu, i patrzyliśmy na to, jaka była decyzja zarówno lekarza jak i pacjenta (zwracam tu uwagę, że bardzo ważne jest, by decyzja uwzględniała wolę pacjenta). Jeśli potencjalna korzyść z leczenia ma być średnia albo mała, pozwólmy, aby pacjent o tym wiedział i tę wiedzę wykorzystał. Sami onkolodzy ewidentnie wykorzystywali tę wiedzę w podejmowaniu swoich decyzji. W udostępnionym materiale pokazaliśmy, że z 90 decyzji o wykorzystaniu chemioterapii, które by podjęto bez wykorzystania testu Oncotype DX, tylko 34 chorych rzeczywiście musiało zdecydować się na chemioterapię, i zrobiło to. Innymi słowy: badanie pokazało, że możliwe jest znaczące zmniejszenie wykorzystania chemioterapii u tych chorych, którym jest ona niepotrzebna. My dzisiaj, dzięki dwóm dużym badaniom klinicznym przeprowadzonym w Stanach Zjednoczonych, dobrze wiemy, że chemioterapia u chorych ze współczynnikiem ryzyka poniżej 25, nie jest potrzebna, zwłaszcza jeśli pacjentki są po menopauzie. I udało nam się pokazać, że 66 procent chorych (2/3 pacjentek), u których zastosowano by chemioterapię, nie musiałoby z niej korzystać.
Iwona Schymalla: Wśród pacjentek, które początkowo zostały zakwalifikowane do chemioterapii, patrząc na wyniki ze wszystkich ośrodków, u ponad 62 proc. z nich odstąpiono od chemii. Myślę, że warto zawsze powtarzać, dlaczego dla pacjenta ważne jest odstąpienie od chemioterapii. Jakie to ma znaczenie dla całego procesu leczenia z perspektywy pacjentki oraz lekarza?
Prof. Renata Duchnowska: Ma to znaczenie zarówno z perspektywy pacjenta jak i lekarza, ponieważ z perspektywy pacjenta chodzi oczywiście o jego życie. Decydując się tu i teraz na to, że jednak tej chemioterapii nie będzie, pacjent ma prawie, jeśli nie całkowitą pewność, że odstąpienie od chemioterapii nie przełoży się na gorsze wyniki. Bo przecież wszystko co robimy we wczesnym raku piersi jest po to, żeby ta choroba po prostu nie nawróciła. Rak daje się leczyć. Przyszłość pacjenta, ewentualne niepowodzenia leczenia, nie będą uwarunkowane błędem na etapie kluczowej decyzji. Testy z prawie stuprocentową pewnością pozwalają nam wybrać dobre dla pacjenta leczenie. Jest też ważne, że kobieta (bo głównie kobiety chorują na raka piersi) uniknie działań niepożądanych chemioterapii, jak utrata włosów, nudności, wymioty, gorączki. Odstępując od tej terapii pacjentka nie pogorszy swojego rokowania, nie wpłynie to na jej dalsze losy, a dodatkowo jej jakość życia będzie bardziej akceptowalna. Jeżeli musimy zastosować chemioterapię, po niej następuje etap długoletniej hormonoterapii. Dlatego możliwość uniknięcia dodatkowego sześciomiesięcznego leczenia chemioterapią ma kluczowe znaczenie. Wpływa to na jakość życia pacjentek oraz na ich ogólne postrzeganie leczenia wczesnego raka piersi. To też jest ważne dla lekarza, ponieważ jest grupa pacjentek, u których na podstawie czynników kliniczno-patomorfologicznych trudno jest lekarzom powiedzieć i doradzić, jak postępować, jakie leczenie wybrać: samą hormonoterapię czy dołączyć chemioterapię. To trudne dylematy. Test daje nam, lekarzom, większą pewność, że postąpimy słusznie. Powoduje, że będziemy mogli spać spokojniej, dzięki przybliżeniu do właściwej decyzji.
Iwona Schymalla: Użycie tego testu w różnych ośrodkach onkologicznych w pewnym sensie ujednolica, standaryzuje podejście do pacjenta. Dlaczego istotne jest, żeby trochę wyprostować ścieżkę pacjenta i jednocześnie spowodować, że decyzja o chemioterapii nie jest decyzją subiektywną?
Dr hab. Michał Jarząb: Jeśli mamy bardzo wiele „miękkich” czynników, które lekarz musi wziąć pod uwagę w wyborze terapii, decyzja zwykle dzieje się w umyśle lekarza i dość trudno jest włączyć pacjenta w ten proces. Dodatkowo jest ryzyko, że w różnych rejonach Polski, różnych ośrodkach, w zależności od doświadczenia, ludzie przyjmują bardziej agresywną bądź bardziej wstrzemięźliwą politykę kwalifikacji do terapii. Rolę odgrywają tu nie tylko wskazania medyczne, ale niekiedy też lokalne możliwości. Lekarz, który ma długą kolejkę do leczenia i słabszą możliwość zastosowania chemioterapii, zwykle będzie bardziej wstrzemięźliwy z jej wykorzystaniem, niż w sytuacji nieograniczonego do niej dostępu. Test genomiczny typu Oncotype Dx jest tu nieoceniony, dlatego że zamienia ryzyko pacjenta w jedną, relatywnie prostą liczbę. Pozwala ona, po pierwsze, odnieść się do jakichś wyników badań klinicznych (dziś wiemy, że dla testu Oncotype Dx wartości niskie i wysokie różnią się ryzykiem i ta granica to 25 punktów), ale również pozwala w pewien sposób zwizualizować te różnice. Pacjent, którego współczynnik ryzyka wynosi 4 dość dobrze rozumie, że to niska wartość w stosunku do ryzyka o wartości 24. Wydaje mi się, że badanie PONDx pokazało, że standaryzuje się wykorzystanie testu w wielu ośrodkach, i że korzystanie z niego w praktyce nie trwa długo. Wielu onkologów myśląc o wykorzystaniu takiego testu miało obawy o to, ile będzie trwało czekanie na wynik. Okazało się, że w ośmiu ośrodkach onkologicznych w Polsce odbywało się to w sposób w miarę koherentny, sprawny i racjonalny.
Iwona Schymalla: Rozmawiamy tak naprawdę o personalizacji leczenia pacjentek z wczesnym rakiem piersi, o optymalizacji tego leczenia. Mówimy więc o grupie pacjentek, u których zdecydowano, że chemioterapia nie będzie zastosowana. Pokazał to nam test Oncotype DX, ale też, że blisko u 30 proc. pacjentek zakwalifikowanych pierwotnie do samej hormonoterapii, po wykonaniu testu podjęto decyzję, aby jednak dołączyć chemioterapię. Jest więc tutaj też na pierwszym planie ocenianie ryzyka wznowy, ale także optymalne leczenie pacjentów. Ten test pokazuje, że można to zrobić.
Prof. Renata Duchnowska: Tak, jak najbardziej, bo ważna jest biologia guza. Guzy mniejsze też bywają, niestety, nieprzewidywalne i agresywne. Może więc okazać się, że w grupie, która wydawała się lepiej rokująca, trzeba jednak intensyfikować leczenie okołooperacyjne po rozpoznaniu, co daje szansę na pełniejsze wyleczenie. Identyfikujemy chore, które mają wyższe ryzyko. Wiemy już z wyników badań, że w grupie biologicznie wysokiego ryzyka (co można ustalić chociażby dzięki testowi Oncotype Dx) skuteczność intensywniejszego leczenia okołooperacyjnego przekłada się na poprawę parametrów przeżycia, w tym przeżycia całkowitego. Nie możemy już tego tematu nie widzieć, bo testy wielogenowe są na rynku już od wielu lat. W różnych krajach w różny sposób refundowane. W Polsce temat refundacji testów genetycznych powraca. Należałoby zdecydować się na wybór jednego z najlepszych dostępnych testów, ponieważ koszty analiz genetycznych, zwłaszcza testów wielogenowych, są wysokie. Dlatego refundacja musi być starannie przemyślana.
Iwona Schymalla: Leczenie pacjentki z wczesnym rakiem piersi, w ogóle pacjenta onkologicznego, to jest relacja pacjent – lekarz. To jest też pozostawienie sfery decyzji dla pacjenta. Jak Pani Profesor powiedziała, nie możemy unikać tematu i nie widzieć, że są testy wielogenowe, a pacjenci są coraz bardziej świadomi tego, że w wielu krajach Europy i świata można korzystać z dobrodziejstw postępu medycyny. Czy w Polsce pacjentki mają dostęp do tych testów? Na jakiej zasadzie? Jak Pan Profesor widzi możliwość refundacji tego typu testów?
Dr hab. Michał Jarząb: Testy wielogenowe obecne są we wszystkich zasadniczych wytycznych amerykańskich oraz europejskich. Mając to na uwadze, nieuczciwe byłoby nieinformowanie naszych pacjentów, że decyzja terapeutyczna może być podjęta w oparciu o badanie bardziej zaawansowane, niż standardowe. Nawet jeśli są to badania nierefundowane. Mówimy więc to naszym pacjentkom. Niektóre z nich decydują się na pokrycie kosztów badania. Ja nie mam wątpliwości, że to jest racjonalne w kontekście farmakoekonomiki, dlatego że koszty niepotrzebnej chemioterapii to nie tylko koszty cytostatyków. Te leki są coraz tańsze i powiedzmy sam koszt wlewu, kroplówki, nie jest dzisiaj kosztem ważącym. Ale to jest potężny element leczenia wspomagającego pacjentów, którzy zwykle z powodu podania chemioterapii są przez dobrych kilka dni w znacznie gorszym stanie i wymagają bardzo wielu procedur, wspomagających leków przeciwwymiotnych czy leków regenerujących szpik. Inne aspekty to choćby kwestia dojazdu. Standardowa chemioterapia raka piersi w tej chwili to nawet 16 podań leków stosowanych w rytmie co tydzień czy co dwa. Rozmawiamy o tym z pacjentami, bo jeśli ktoś nie mieszka w mieście, w którym znajduje się ośrodek onkologiczny, to sam koszt częstych dojazdów potrafi być istotny. Wykonanie molekularnego testu profilującego ryzyko pacjenta może pozwolić na odstąpienie w sposób bezpieczny od chemioterapii. Czy te narzędzia mogą być refundowane? Mamy w rozporządzeniu dotyczącym refinansowania badań genetycznych termin „wielogenowy test genetyczny”, ale kwota tam zapisana jest zbyt niska, żeby pokryć koszt jakiegokolwiek badania genetycznego tego typu. Oczekujemy więc, że podmioty mające w ręku testy genetyczne, będą wnioskował do Ministerstwa Zdrowia, a resort znajdzie ścieżkę do refundacji tych leków. Większość dobrych terapii raka piersi jest już w Polsce dostępna. Paradoksem jest, że diagnostyka pozostaje z tyłu, że jest gorzej zorganizowane jej finansowanie czy też podejmowanie decyzji dotyczących finansowania. Nie ma dziś wątpliwości, że to nie jest test dla każdego pacjenta z rakiem piersi. Klinicyści powinni podejmować decyzje, w zależności od zaawansowania choroby oraz od tego, czy pacjent w ogóle zgadza się na chemioterapię. Bo to nie jest test, który ma sens u pacjenta, który nie jest gotów zdecydować się na chemioterapię. Możliwość pokrycia kosztu tego badania ze środków publicznych wydaje się dzisiaj naprawdę niezabezpieczoną potrzebą medyczną, która wymaga pilnego zaadresowania.
Z wynikami badania PONDx można zapoznać się TUTAJ.
