Podczas corocznej konferencji Society of Investigative Dermatology (SID) w Chicago dr Raymond Cho z Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Francisco przedstawił wstępne wyniki swoich badań nad profilowaniem molekularnym w diagnostyce dermatologicznej.
– Opisaliśmy kilka przypadków, w których profilowanie molekularne pojedynczych komórek może dostarczyć wskazówki terapeutyczne dające szansę na wdrożenie racjonalnego i spersonalizowanego schematu leczenia nietypowych wykwitów, eliminując potrzebę wypisywania leków „w ciemno” i improwizowania w trudnej klinicznie sytuacji – powiedział autor badania.
Profilowanie molekularne zajmuje się identyfikacją biomarkerów odpowiedzialnych za wzrost i różnicowanie się komórek, czy też za indukcję procesów zapalnych w organizmie.
Od czasu publikacji przełomowej pracy Golub et al [1] w 1999 r. profilowanie molekularne jest szeroko stosowane w onkologii klinicznej. Stosowane było też w diagnostyce chorób autoimmunologicznych, takich jak toczeń rumieniowaty układowy [2] czy zapalenie skórno-mięśniowe [3].
Dane ze Stanów Zjednoczonych wskazują na rosnącą liczbę pacjentów z nietypowymi wysypkami. Ocenia się, że 15% wykwitów skórnych to zmiany atypowe. Bywają one powodem licznych i kosztownych hospitalizacji, w tym przyjęć „na ostro”. Wypisywanie leków „w ciemno” to dodatkowy koszt dla systemu i źródło frustracji zarówno dla pacjentów, jak i dla lekarzy.
Problem rosnącej liczby pacjentów z nietypowymi wykwitami skłonił dr. Cho do opracowania „biblioteki molekularnych odcisków palców” (ang. molecular fingerprints) do klasyfikacji wysypek nietypowych ze względu na morfologię, histopatologię bądź też odpowiedź terapeutyczną (czy też jej brak).
Dr Cho i współpracownicy skupiają się obecnie na zwiększeniu liczby osób biorących udział w badaniu, tak aby przejść od przypadków kazuistycznych do liczniejszej populacji pacjentów i udowodnić (za pomocą analiz statystycznych) wartość profilowania molekularnego w wyznaczeniu najlepszej terapii pierwszego rzutu.
Profile molekularne, które dr Raymond Cho wykonuje we współpracy z dr Jeffrey'em Chengiem, związanym również z Wydziałem Dermatologii Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Francisco, oparte są na sekwencjonowaniu RNA z pojedynczych komórek układu immunologicznego i pomiarach epitopów. Badania wykonane na wykwitach o znanej etiologii potwierdzają skuteczność tego podejścia. Dla przykładu – profil molekularny atopowego zapalenia skóry charakteryzuje podwyższona ekspresja interleukin 4 (IL-4) i 13 (IL-13), natomiast łuszczycy - interleukiny 17 (IL-17).
Udokumentowane do tej pory przypadki popierają założenie badania i użyteczność profilów molekularnych dla wyboru leczenia. Dr Cho opisał dwa przypadki pacjentów z długotrwałymi zmianami skórnymi, uogólnionym świądem oraz zmianami guzowatymi na obu kończynach dolnych, niereagującymi na wielolekowe i długotrwałe leczenie. W obu przypadkach profilowanie komórek układu odpornościowego naprowadziło naukowców na zmiany skórne o wysokiej ekspresji interleukiny 13 (IL-13). W obu przypadkach uzyskano następnie całkowitą lub niemal całkowitą remisję po leczeniu dupilumabem, tj. przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciw receptorowi IL-4 alfa, który jest receptorem dla dwóch interleukin: 4 (IL-4) i 13 (IL-13) .
Głównym kryterium włączenia do badania jest obecność idiopatycznej zmiany skórnej od nie mniej niż 6 miesięcy, z co najmniej dwiema nietypowymi cechami (np. niejednoznaczną morfologią lub atypową lokalizacją). Większość pacjentów biorąca udział w badaniu konsultowała się wcześniej z więcej niż jednym lekarzem, została poddana biopsji, której wyniki były niejednoznaczne oraz przeszła leczenie konwencjonalnymi środkami farmakologicznymi, takimi jak glikokortykosteroidy. Obecnie w badaniu bierze udział 40 osób, jest to pilotażowy projekt. Zwiększającą się systematycznie liczbę leków biologicznych immunomodulujących stosowanych w dermatologii i ich korzystny profil bezpieczeństwa oraz możliwość osiągnięcia remisji u przewlekłe chorych pacjentów powoduje, że zainteresowanie badaniem dr Cho rośnie.
– Terapia spersonalizowana jest stosowana w onkologii klinicznej już od prawie 10 lat. Czas, aby stała się standardem także w naszej specjalizacji – powiedział dr Cho.
Dość poważnym ograniczeniem metody jest jej cena, jednakże leczenie i hospitalizacja pacjentów z atypowymi wysypkami generuje ogromne koszty. Dr Cheng ma nadzieję na zastosowanie w przyszłości tańszych, ogólnodostępnych markerów.
Przed zespołem z San Francisco stoją także wyzwania techniczne i kwestie prawne związane z budową biblioteki molekularnej zmian skórnych. Kluczowe jest jednak uzyskanie większej liczby pacjentów, tak aby powstająca wirtualna biblioteka odzwierciedlała heterogeniczność idiopatycznych zmian skórnych i umożliwiła tym samym łatwą diagnozę i dobranie optymalnej dla konkretnego pacjenta terapii.
Piśmiennictwo:
1. Golub TR, Slonim DK, Tamayo P, Huard C, Gaasenbeek M, Mesirov JP, et al. Molecular classification of cancer: class discovery and class prediction by gene expression monitoring. Science 1999;286(5439):531-7.
2. Chaussabel D, Quinn C, Shen J, Patel P, Glaser C, Baldwin N, et al. A modular analysis framework for blood genomics studies: application to systemic lupus erythematosus. Immunity 2008;29(1):150-64.
3. Sarin KY, Chung L, Kim J, Higgs BW, Jallal B, Yao Y, et al. Molecular profiling to diagnose a case of atypical dermatomyositis. J Invest Dermatol 2013;133(12):2796-99.
