CART-T - spersonalizowana forma immunoterapii nowotworów

Chimeryczny receptor antygenowy CAR (ang. chimeric antygen receptor) to genetycznie modyfikowane białko receptorowe, składające się z fragmentu zewnątrzkomórkowego wiążącego docelowy antygen komórkowy, domeny rozdzielającej, domeny przezbłonowej oraz wewnątrzkomórkowej domeny sygnałowej. Rozpoznanie docelowego antygenu przez limfocyty T zawierające CAR (CAR-T) prowadzi do ich aktywacji niezależnie od kontekstu białek wchodzących w skład zespołu zgodności tkankowej. [1]

Dzięki temu, limfocyty CAR-T mogą rozpoznawać antygeny i niszczyć komórki nowotworowe bez konieczności wcześniejszego rozpoznawania antygenów prezentowanych przez cząsteczki MHC. [2] Praktyczny mechanizm działania terapii CAR-T jest niezwykle ciekawy. Immunoterapia CAR-T zaczyna się od specjalistycznego procesu separacji składników krwi pacjenta tzw. leukaferezy, podczas którego następuje izolowanie leukocytów. Następnie w wysoce specjalistycznym laboratorium, następuje ich modyfikacja genetyczna. Do DNA limfocytu pacjenta wprowadza się fragment materiału genetycznego, który koduje chimerowy receptor rozpoznający antygen specyficzny dla nowotworu, z którym komórka ma walczyć. W ten sposób wskazuje się zmodyfikowanemu limfocytowi, co jest jego celem, jakie komórki w organizmie ma rozpoznawać i eliminować. Opracowane w ten sposób zmodyfikowane limfocyty są namnażane do ilości zdolnej zwalczyć nowotwór i przesyłane z powrotem do szpitala, w którym oczekuje na nie pacjent. Ostatni etap terapii polega na podaniu preparatu pacjentowi na drodze jednorazowej infuzji [3]. Jak każda terapia, CAR-T także może powodować działania niepożądane. U części chorych w ciągu pierwszych dni leczenia może pojawić się m.in. tzw. zespół uwalniania cytokin czy, zazwyczaj odwracalne, objawy neurologiczne. Rosnące doświadczenia kliniczne leczenia immunoterapią CAR-T sprawiają, że lekarze mają coraz szerszą wiedzę, jak zarządzać powikłaniami. [4]

Polskie doświadczenia w zakresie terapii CART-T

Terapia CAR-T może być stosowana wyłącznie w certyfikowanych ośrodkach opieki zdrowotnej. Ze względu na restrykcyjne procedury przygotowania oraz podania terapii, do jej stosowania wymagana jest odpowiednia infrastruktura ośrodka i przeszkolenie kadry specjalistów. Zakończony proces certyfikacji potwierdza pełną gotowość ośrodka do stosowania terapii CAR-T. Taki certyfikat zdobyła poznańska klinika, gdzie w listopadzie 2019 roku w Klinice Hematologii i Transplantacji Szpiku Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu po raz pierwszy w Polsce zastosowano innowacyjną, spersonalizowaną terapię CAR-T u pacjenta ze zdiagnozowanym DLBCL[5], dla którego uprzednio wykorzystano już wszystkie dostępne opcje leczenia. Drugim certyfikowanym ośrodkiem, który może leczyć CAR-T pacjentów z opornym/nawrotowym chłoniakiem (DLBCL, PMBCL) jest Klinika Transplantacji Szpiku i Onkohematologii, Narodowy Instytut Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie Państwowy Instytut Badawczy oddział w Gliwicach.[6] Z kolei klinika Transplantacji Szpiku, Onkologii i Hematologii Dziecięcej „Przylądek Nadziei” Uniwersyteckiego Szpitala Klinicznego we Wrocławiu (USK) to pierwsza w Polsce klinika certyfikowana do stosowania terapii CAR-T u dzieci i młodych dorosłych we wskazaniu ostra białaczka limfoblastyczna (ALL) z komórek B.[7]

Ponadto Agencja Badań Medycznych rozpoczyna realizację programu, którego celem jest finansowanie działalności badawczo-rozwojowej w Polsce w zakresie niekomercyjnych badań klinicznych dotyczących CAR-T. [8]

Nowa era leczenia pacjentów z opornymi lub nawrotowymi białaczkami i chłoniakami

Obecnie zarejestrowane w Europie terapie CAR-T obejmują oporne lub nawrotowe postaci następujących chorób nowotworowych: ostra białaczka limfoblastyczna (ALL) z komórek B u dzieci i młodych dorosłych w wieku do 25 lat włącznie; chłoniak rozlany z dużych komórek B (DLBCL) u dorosłych; pierwotny chłoniak śródpiersia z dużych komórek B (PMBCL) u dorosłych.[9]

Stosowanie CAR-T w ciągu ostatnich kilku lat pokazało, że metoda ta stwarza możliwości poprawy wyników leczenia nowotworów hematologicznych, takich jak ostra białaczka limfoblastyczna i chłoniak rozlany z dużych komórek B . [1] Ostra białaczka limfoblastyczna (ALL) jest najczęstszym nowotworem hematologicznym wieku dziecięcego. [10]. Szacuje się, że około 85% pacjentów pediatrycznych osiąga długotrwałą odpowiedź na leczenie [11], jednak u około 15%-20% pacjentów występuje nawrót choroby. [10].

Leczenie opornej lub nawracającej postaci chłoniaka rozlanego z dużych komórek B również stanowi duże wyzwanie, dlatego lekarze i badacze poszukują nowych strategii terapeutycznych, skutecznych w walce z nowotworami układu chłonnego. Nadzieją dla niektórych chorych może okazać się właśnie immunoterapia komórkowa z zastosowaniem CAR-T cells. [12] Jak potwierdzają badania, przedstawione podczas kongresu Transplantation & Cellular Therapy Meetings w Orlando w 2020 roku, CAR-T wykazuje skuteczność w leczeniu chłoniaków rozlanych z dużych komórek B (DLBCL) wśród pacjentów, u których inne metody leczenia zakończyły się niepowodzeniem. [13].

Materiał opublikowany we współpracy z Novartis (PL2010073804)

Źródła:

1. R. MOHANTY et all: CAR T cell therapy: A new era for cancer treatment (Review). https://www.researchgate.net/publication/336027608_CAR_T_cell_therapy_A_new_era_for_cancer_treatment_Review [Dostęp: 24.09.2020]
2. Immunoterapia CAR-T – genetycznie zmodyfikowane limfocyty T, https://immuno-onkologia.pl/limfocyty-car-t-immunoterapia-adoptywna/, [Dostęp: 6.10.2020]
3. Levine BL, Miskin J, Wonnacott K, Keir C. Global Manufacturing of CAR T Cell Therapy. Mol Ther Methods Clin Dev. 2016;4:92-101. Published 2016 Dec 31. doi:10.1016/j.omtm.2016.12.006
4. Rynekzdrowia.pl, Wielką wartością terapii CAR-T cells jest to, że daje szansę na wyleczenie nowotworu, http://www.rynekzdrowia.pl/Uslugi-medyczne/Wielka-wartoscia-terapii-CAR-T-cells-jest-to-ze-daje-szanse-na-wyleczenie-nowotworu,195403,8.html [data dostępu 22.09.2020]
5. CAR T: Pierwsi polscy pacjenci są już leczeni, https://www.medexpress.pl/car-t-pierwsi-polscy-pacjenci-sa-juz-leczeni/75866, [Dostęp: 6.10.2020]
6. Drugi dorosły pacjent jest przygotowywany do terapii CAR-T cells, https://pulsmedycyny.pl/drugi-pacjent-jest-przygotowywany-do-terapii-car-t-cells-978405, [Dostęp: 6.10.2020]
7. Przylądek Nadziei wprowadza supernowoczesną terapię dla dzieci z białaczką, https://przyladeknadziei.pl/2019/12/07/przyladek-nadziei-wprowadza-supernowoczesna-terapie-dla-dzieci-bialaczka/, [Dostęp: 6.10.2020]
8. Komunikat Agencji Badań Medycznych, https://abm.gov.pl/pl/aktualnosci/404,ABM-przekaze-100-mln-na-leczenie-nowotworow-przelomowa-terapia-CAR-T-cells.html [Dostęp: 23.09.2020]
9. Robin Foà, „CAR T Cells in the Treatment of Haematological Malignancies”, https://touchoncology.com/insight/car-t-cells-in-the-treatment-of-haematological-malignancies/, [dostęp: 14.04.2020]
10. MAYUMI HANGAI, KENTARO WATANABE, RYOSUKE SHIOZAWA, MITSUTERU HIWATARI, KOHMEI IDA, and JUNKO TAKITA, Relapsed acute lymphoblastic leukemia with unusual multiple bone invasions: A case report, Oncol Lett. 2014 Apr; 7(4): 991–993, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3961366/ [Dostęp: 20.11.2019].
11. Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia Treatment (PDQ®). Dostępne pod linkiem: https://www.cancer.gov/types/leukemia/hp/child-all-treatment-pdq [Dostęp: 02.10.2020]
12. Terapia CAR-T: czy pozwoli częściej wygrywać z agresywnym chłoniakiemnieziarniczym?, https://www.rynekzdrowia.pl/Serwis-Onkologia/Terapia-CAR-T-czy-pozwoli-czesciej-wygrywac-z-agresywnym-chloniakiem-nieziarniczym,198656,1013.html [dostęp 24.03.2020 r.]
13. Riedell PA i wsp. Presentation 52. TCT Annual Meeting, 2020. https://tct.confex.com/tct/2020/meetingapp.cgi/Paper/15033 Dostęp: 01.10.2020]