Podwyższone ciśnienie tętnicze krwi jest głównym modyfikowalnym czynnikiem ryzyka śmiertelności na całym świecie i może prowadzić do rozwoju chorób naczyniowych mózgu oraz demencji. Badania obserwacyjne i prospektywne, a także randomizowane badania kliniczne leków przeciwnadciśnieniowych wykazały, że nadciśnienie tętnicze może być przyczynowo związane z zaburzeniami funkcji poznawczych. Jednocześnie podwyższone ciśnienie krwi powoduje długotrwałe zmiany w specyficznych strukturach mózgu. Podczas gdy związki między ciśnieniem krwi a funkcjami poznawczymi mogą być mediowane przez zmiany w strukturach mózgu, charakter przyczynowo-skutkowy i dokładne mechanizmy tych powiązań były trudne do zbadania w przeszłości. Dlatego identyfikacja określonych obszarów mózgu pośredniczących w zmianach poznawczych zależnych od ciśnienia krwi ma pierwszorzędne znaczenie kliniczne.
Całościowe badania genomu ludzkiego (tzw. GWAS) umożliwiają identyfikację narzędzi genetycznych przyczynowo związanych z daną cechą, co może być użyte do dokładnego badania rejonów mózgu i funkcji poznawczych, ponieważ są one, przynajmniej częściowo, dziedziczne. Podczas gdy badania kliniczne z randomizacją pozostają złotym standardem do wnioskowania o związku przyczynowym między różnymi cechami klinicznymi, podejście do wnioskowania przyczynowego wykorzystujące genetyczne instrumenty poprzez randomizację mendlowską (MR) znajduje się na styku badań eksperymentalnych/klinicznych oraz obserwacyjnych. Jednocześnie rosnąca liczba całościowych badań genomu ludzkiego o dużej mocy statystycznej ułatwia identyfikację genetycznych proxy dla złożonych fenotypów, takich jak ciśnienie krwi i funkcje poznawcze, które można wykorzystać do analizy MR zarówno jako zmienne przyczynowe, jak i te będące skutkiem badanego procesu. Co ważne, mogą one dostarczyć unikalnych narzędzi do wskazania specyficznych struktur i funkcjonalnych parametrów mózgu, które mogą pośredniczyć w tej zależności. Zidentyfikowanie takich parametrów mózgowych może wskazać nowe predyktory upośledzenia funkcji poznawczych u pacjentów z nadciśnieniem. Określi również regiony mózgu do późniejszego ukierunkowania terapeutycznego i badawczego na poziomie molekularnym i komórkowym.
W związku z powyższym zespół dr hab. Mateusza Siedlińskiego i prof. dr hab. Tomasza Guzika opracował podejście triangulacyjne, aby zidentyfikować struktury mózgu potencjalnie odpowiedzialne za wpływ ciśnienia krwi na funkcje poznawcze u ludzi. Po pierwsze, za pomocą analizy MR i jądrowego rezonansu magnetycznego kompleksowo zmapowano struktury mózgu, na które ciśnienie krwi może potencjalnie przyczynowo wpływać w wieku średnim w populacji UK Biobank. Po drugie, wyjaśniono wpływ ciśnienia krwi na funkcje poznawcze w dobrze scharakteryzowanych kohortach ludzkich (COGENT i UK Biobank). Wreszcie, korzystając z analizy MR, zidentyfikowano struktury w mózgu, które towarzyszą szkodliwemu wpływowi podwyższonego ciśnienia tętniczego na funkcje poznawcze u ludzi. Wzorzec uszkodzenia mózgu związany z ciśnieniem krwi za pomocą genetycznych metod wnioskowania przyczynowego został następnie zweryfikowany w niezależnej, dobrze sfenotypowanej, prospektywnie rekrutowanej kohorcie włoskiej.
Stosując ww. podejście triangulacyjne oparte na połączonych metodach wnioskowania obserwacyjnego i genetycznego, odkryto szkodliwy wpływ ciśnienia krwi na funkcje poznawcze i po raz pierwszy zidentyfikowano zestaw specyficznych struktur mózgu, spośród 3935 zanalizowanych, które reagują na różnice w ciśnieniu krwi. Niektóre z tych struktur, w tym obszary istoty białej (ang. anterior corona radiata, anterior thalamic radiation oraz anterior limb of the internal capsule), mogą reprezentować docelowe obszary mózgu, w których skurczowe ciśnienie krwi oddziałuje na funkcje poznawcze. Następnie wykorzystano dane uzyskane z prospektywnie zrekrutowanego badania kohortowego, aby potwierdzić zidentyfikowany wzór uszkodzeń połączonych przez instrumenty genetyczne ze skurczowym ciśnieniem krwi.
Podczas gdy poprzednie próby identyfikacji struktur mózgowych powiązanych z ciśnieniem krwi były głównie obserwacyjne, zespół badaczy UJ dr hab. Mateusza Siedlińskiego i prof. dr hab. Tomasza Guzika kierujących konsorcjum międzynarodowym wykazał związek między ciśnieniem krwi a określonym zestawem struktur mózgowych przy użyciu genetycznych metod wnioskowania przyczynowego. Jednakże, w przeciwieństwie do analizy obserwacyjnej, nie znaleźli oni dowodów na genetyczny związek między całkowitą objętością obszarów hiperintensywnych istoty białej a funkcjami poznawczymi. Podczas gdy hiperintensywność istoty białej była wcześniej związana z demencją lub chorobą Alzheimera, ale nie z ogólnymi funkcjami poznawczymi, ich wyniki mogą sugerować, że wpływ ciśnienia krwi na funkcje poznawcze może być mediowany przez określone i specyficzne rejony istoty białej, co sprawia, że całkowita ocena ilościowa hiperintensywności istoty białej jest mniej czułym wskaźnikiem tego związku w nadciśnieniu. Warto zauważyć, że niektóre ze zidentyfikowanych rejonów istoty białej są dodatkowo związane ze zmianą funkcji poznawczych u 2054 badanych osób z kohorty UK Biobank obserwacyjnie na przestrzeni 2-3 lat. Chociaż poziom funkcji poznawczych w określonym punkcie czasowym może być pochodną różnych czynników, dokładny przebieg wpływu określonych struktur mózgu, w tym zidentyfikowanych w obecnym badaniu, na funkcje poznawcze w czasie powinien zostać zweryfikowany w przyszłości w dużych badaniach kohort prospektywnych.
Co ważne, walidacyjne badanie w populacji włoskiej zilustrowało podobny wzorzec wpływu skurczowego ciśnienia krwi na kluczowe struktury mózgu w stosunkowo małej próbie osób zdrowych i pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, u których nie było widocznych konwencjonalnych uszkodzeń radiologicznych w rutynowym obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego. Jest to istotne, ponieważ sugeruje, że struktury te mogą służyć jako wskaźniki trwającego uszkodzenia mózgu spowodowanego podwyższonym ciśnieniem krwi. Dalsze potwierdzenie tego ważnego odkrycia będzie wymagało ukierunkowanych badań z użyciem rezonansu magnetycznego na dużą skalę u pacjentów z nadciśnieniem.
Innym ciekawym wnioskiem wynikającym z badania jest to, że zmiany strukturalne i objętościowe w mózgu zachodzą głównie w odpowiedzi na różnicę między skurczowym a rozkurczowym ciśnieniem krwi. Większość objętościowych parametrów mózgowych była związana z ciśnieniem tętna i wzajemnie analizowanymi SBP i DBP w wieloczynnikowym podejściu MR. Badanie potwierdza też istnienie niewielkiego, potencjalnie przyczynowego, szkodliwego wpływu wyższego skurczowego ciśnienia krwi i ciśnienia tętna, ale nie rozkurczowego ciśnienia krwi, na zdolności poznawcze w wieku średnim, co może służyć jako dodatkowy dowód dotyczący roli nadciśnienia w rozwoju demencji. Ponieważ różne formy otępienia mogą tworzyć ciągłe kontinuum, a nie ścisłą dychotomię między chorobą Alzheimera a otępieniem naczyniowym, płynna skala inteligencji użyta w badaniu może najlepiej nadawać się do oceny złożoności tego stanu patologicznego. Badania MR łączące ciśnienie krwi z funkcjami poznawczymi dostarczyły w ubiegłych latach sprzecznych wyników, prawdopodobnie z powodu różnych zestawów narzędzi genetycznych stosowanych jako zmienne instrumentalne dla wskaźników ciśnienia krwi. Badanie zespołu dr hab. Mateusza Siedlińskiego i prof. dr hab. Tomasza Guzika obejmowało znacznie większy zestaw genetycznych zmiennych instrumentalnych specyficznych dla ciśnienia krwi, pochodzących z brytyjskiego UK Biobanku oraz konsorcjum ICBP, jak i funkcji poznawczych zbadanych przez konsorcjum COGENT. Brak wpływu rozkurczowego ciśnienia krwi na funkcje poznawcze obserwowany w analizie jednoczynnikowej jest intrygujący, ponieważ wyższe ciśnienie rozkurczowe stało się ochronne po dostosowaniu na efekt skurczowego ciśnienia krwi. W połączeniu z odwrotnym wpływem skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi na wiele parametrów i struktur mózgowych, zidentyfikowanych w wieloczynnikowej analizie MR, może to odzwierciedlać wpływ sztywnienia tętnic na zwiększoną pulsację w mikrokrążeniu mózgu wraz ze zwiększoną penetracją fal tętna przemieszczających się do przodu i do tyłu.
Podsumowując, badanie zespołu dr hab. Mateusza Siedlińskiego i prof. dr hab. Tomasza Guzika jest pierwszym, które w sposób kompleksowy, genetyczny i obserwacyjny łączy parametry ciśnienia krwi, funkcje poznawcze oraz zobrazowane struktury mózgowe. Podczas gdy funkcje poznawcze i objętościowe parametry struktur mózgu wydają się być związane głównie ze skurczowym ciśnieniem krwi i ciśnieniem tętna, skurczowe ciśnienie krwi może dodatkowo wpływać na charakterystyczne struktury mózgu, które wykazują genetycznie-zdefiniowany wpływ na funkcje poznawcze u ludzi i mogą służyć jako nowe cele diagnostyczne i terapeutyczne w zaburzeniach poznawczych związanych z nadciśnieniem tętniczym.
Dr hab. Mateusz Siedliński
Katedra Chorób Wewnętrznych i Medycyny Wsi
Wydział Lekarski UJ CM
