– Jakie są najnowsze trendy w leczeniu otyłości i jakie nowe podejścia terapeutyczne przynoszą obiecujące rezultaty?
– Dotychczasowe leczenie otyłości koncentrowało się na prostej zasadzie: „jedz mniej i więcej się ruszaj” i myślę, że wynikało z braku skutecznej farmakoterapii. Jednak w ostatnich latach dokonał się zwrot w podejściu do otyłości podkreślający konieczność wielodyscyplinarnego (lekarz, dietetyk, edukator, psycholog, fizjoterapeuta) procesu diagnostyczno-terapeutycznego skoncentrowanego na pacjencie. Indywidualny cel to nie tylko redukcja masy ciała, ale także zapobieganie rozwojowi czy łagodzenie powikłań związanych z otyłością, czyli poprawa stanu zdrowia, zarówno fizycznego, jak i psychicznego pacjenta. A ważnym aspektem tego nowego podejścia jest także poprawa składu ciała, bowiem zamiast jedynie ilościowo redukować całkowitą masę ciała, należy skupić się na maksymalnym zmniejszeniu tkanki tłuszczowej i minimalnym masy mięśniowej. Taka poprawa składu ciała, która przynosi korzyści zdrowotne, ale także zapobiega nawrotowi otyłości, jest możliwa przy udziale nowoczesnej farmakoterapii inkretynowej.
– Czy istnieją nowe zarejestrowane farmaceutyki lub terapie, które mają potencjał, by zrewolucjonizować leczenie otyłości?
– Jesteśmy z pewnością u progu ważnego wydarzenia o charakterze rewolucji farmakologicznej, która zmieni życie pacjentów chorujących na otyłość czy nadwagę. W grudniu 2023 roku Europejska Agencja Leków zarejestrowała bowiem podwójnego agonistę receptorów GIP i GLP-1 (tirzepatyd) o nazwie Zepbound (w USA) i Mounjaro (w EU), jako wsparcie terapii otyłości do niskokalorycznego odżywiania oraz zwiększenia aktywności fizycznej. Lek przeznaczony jest dla osób dorosłych z otyłością i BMI ≥ 30 kg/m2 lub nadwagą BMI ≥ 27 kg/m2 i przynamniej 1 powikłaniem, jak np. nadciśnienie tętnicze czy obturacyjny bezdech senny, czy mnóstwo innych. Według badania klinicznego SURMOUNT-1, w trakcie 72-tygodniowego leczenia wykazano utratę masy ciała w granicach 21–22,5% masy wyjściowej, na dawce odpowiednio 10–15 mg, podawanej tylko raz w tygodniu podskórnie. Dodatkowo obserwowano zmniejszenie obwodu talii, redukcję ciśnienia tętniczego i miażdzycorodnych frakcji lipidogramu oraz obniżenie glikemii. Wyniki te dają szansę na skuteczniejsze leczenie choroby otyłościowej, a zwłaszcza lepsze i zdrowsze życie pacjentów.
Wśród nowych leków z grupy agonistów GLP-1 należy wymienić semaglutyd 2,4 mg (Wegovy), który pomimo rejestracji do leczenia otyłości w krajach Unii Europejskiej już od roku, wciąż jest prawie niedostępny w naszym kraju. Co ważne, jest to jedyny lek, który – obok dwucyfrowej redukcji masy ciała – ma udowodniony 20-proc. wpływ na zmniejszenie ryzyka sercowo-naczyniowego w badaniu SELECT, czyli chroni pacjenta z otyłością przed zawałem, udarem czy zgonem sercowo-naczyniowym. Wobec tego można powiedzieć, że przynosi korzyści zdrowotne ponad te, które wynikają z samej redukcji masy tkanki tłuszczowej i wpływa korzystnie na wszystkie składowe zespołu metabolicznego.
– Jakie są najczęstsze wyzwania związane z wykorzystaniem farmakoterapii w leczeniu otyłości?
– Niestety, w Polsce otyłość wciąż nie jest traktowana jak choroba, zarówno w ujęciu populacyjnym/społecznym, jak i w środowisku medycznym, bowiem nie jest właściwie „zaopiekowana” przez lekarzy. Bardzo wielu z nas nie zauważa tej choroby, nie inicjuje leczenia, a przecież jest to choroba, która odpowiada na leczenie farmakologiczne i dlatego każdy lekarz, niezależnie od specjalizacji, powinien ją zauważyć, diagnozować i leczyć. I dlatego jako PTLO prowadzimy certyfikację lekarzy oraz akredytację ośrodków, które chcą zajmować się leczeniem otyłości, zarówno w ramach NFZ, jak i komercyjnie. Z tym wiąże się też fakt, że lekarze specjaliści skupiają się na leczeniu powikłań, nie postrzegając otyłości jako ich źródła, jak np. choroba zwyrodnieniowa stawu kolanowego czy cukrzyca typu 2, dlatego często powtarzamy, że otyłość dla wielu z nas to „przezroczysta choroba”.
Kolejne wyzwanie dla farmakoterapii to z pewnością objawy niepożądane, które są głównym powodem przerwania leczenia i niskiego przestrzegania zaleceń. Co ciekawe, dotyczy to zarówno stosowania preparatów do codziennych iniekcji, jak liraglutyd, ale także stosowania semaglutydu, który jest podawany raz w tygodniu. Badania wskazują, że wysoki poziom przestrzegania zaleceń był częstszy wśród osób starszych, osób o wyższym statusie społeczno-ekonomicznym, osób ze znaczną początkową utratą masy ciała, niepalących oraz tych, którzy regularnie korzystali z wizyt dietetycznych.
– Jakie są potencjalne skutki uboczne nowych leków stosowanych w leczeniu otyłości? Czy i ewentualnie w jaki sposób mogą być one minimalizowane?
– Są to głównie zaburzenia żołądkowo-jelitowe (nudności, czasami wymioty, wzdęcia, czy zaparcia) częściej łagodne i umiarkowane, rzadziej ciężkie, związane z hamowaniem opróżniania żołądka i dłuższym przebywaniu pokarmu w żołądku. Wówczas edukacja dietetyczna w zakresie objętości i czasu spożywania posiłku jest wystarczająca. Obserwowana jest również kamica pęcherzyka żółciowego, najczęściej związana z szybkim tempem redukcji masy ciała, występująca nawet bez zastosowania farmakoterapii. Dlatego zawsze przestrzegamy bezpiecznego i zdrowego tempa redukcji masy ciała, max 4 kg/ miesiąc. Ostre zapalenie trzustki to najpoważniejsze powikłanie, ale w mojej ocenie niejednoznacznie związane z leczeniem agonistami GLP-1, bowiem sama otyłość, czy też towarzyszące jej zaburzenia lipidowe w formie hipertriglicerydemii, są czynnikami ryzyka tej choroby.
– Jak duży postęp został osiągnięty w dziedzinie farmakogenetyki w kontekście leczenia otyłości? Czy indywidualne podejście farmakologiczne jest już możliwe?
– Współcześnie uznaje się, że otyłość jest zróżnicowana pod względem fenotypów, dlatego zindywidualizowany i adekwatny dobór farmakoterapii jest coraz częściej rozważany. Zwłaszcza, że leczenie celowane pod względem fenotypu wiąże się z istotnie większą redukcją masy ciała po 12 miesiącach w porównaniu do terapii niepersonalizowanej (proporcja 79% do 34%). Opierając się na behawioralnych czynnikach patogenetycznych tej choroby, jak zaburzenia odczuwania głodu i sytości oraz wpływu stylu życia wyróżniamy zaburzenia związane z hedonicznym podjadaniem (fenotyp emotional hunger), przyśpieszonym opróżnianiem żołądka i przyśpieszonym nawrotem odczucia głodu (fenotyp hungry gut), trudnością w osiągnięciu odczucia sytości (fenotyp hungry brain) oraz obniżeniem podstawowej przemiany metabolicznej (fenotyp slow burn). Wśród metabolicznych fenotypów należy wymienić te zależne od stopnia niedoboru masy mięśniowej, co pozwala wyróżnić otyłość sarkopeniczną i bez sarkopenii. To też jest kryterium personalizacji leczenia behawioralnego otyłości poprzez zwiększenie podaży białka oraz intensyfikację wysiłku oporowego. Także genetycznie uwarunkowana otyłość doczekała się terapii celowanej – setmelanotyd jest agonistą receptora MC4 zarejestrowanym przez FDA do celowanego leczenia otyłości w przypadku rzadkich mutacji pojedynczych genów: POMC, PCSK1 lub leptyny. Obiecującym kandydatem terapii jest bremelanotyd – syntetyczny analog melanotropiny. Działa jako agonista receptora melanokortyny (MC4R), który jest zaangażowany w regulację łaknienia, termogenezy i metabolizmu energetycznego.
– Czy istnieją jakieś nowe badania kliniczne lub innowacyjne terapie, którymi Pani Klinika się obecnie zajmuje w kontekście otyłości? Czy możemy poznać ich potencjalne korzyści?
– Obecnie bierzemy udział w międzynarodowym badaniu klinicznym oceny skuteczności i bezpieczeństwa nowego połączenia analogu GLP-1 (semaglutyd) z analogiem amyliny (kagrilintyd) podawanym w iniekcji podskórnej tylko raz w tygodniu u pacjentów z otyłościa lub nadwagą. Amylina jest naturalnym regulatorem głodu i metabolizmu, a jej działanie polega na hamowaniu wydzielania glukagonu, spowalnianiu opróżniania żołądka oraz zwiększaniu uczucia sytości. Połączenie analogów tych dwóch inkretyn wiąże się z synergizmem hiperaddycyjnym.
W fazie badań, także z naszym aktywnym udziałem, znajduje się potrójny agonista receptorów dla GIP, GLP1 i glukagonu, retatrutyd, który wywiera poszerzone efekty wynikające także z pobudzenia receptorów dla glukagonu. Jego unikalne działanie jest związane z nasileniem termogenezy i zwiększaniem wydatku energetycznego. W badaniu klinicznym zaobserwowano znaczną różnicę w skuteczności leku zależnie od płci (30% redukcji masy ciała u kobiet vs 22% u mężczyzn), co w przyszłości może stanowić podstawę do personalizacji terapii przeciwotyłościowej. Chciałabym podkreślić efektywność tej cząsteczki, bowiem u co czwartego badanego na dawce maksymalnej udało się uzyskać 30-proc. redukcję masy ciała, a to zrównuje skuteczność z chirurgią metaboliczną. Nadzieję na dalszą „terapię szytą na miarę” niosą inne połączenia leków inkretynowych, jak podwójny agonista GLP-1 i glukagonu, który w dawce 4,5 mg umożliwia15% redukcję masy ciała.
– Jakie są najważniejsze aspekty terapii lekowej w przypadku otyłości, o których pacjenci powinni obowiązkowo wiedzieć? Czy istnieją nowe zalecenia dotyczące zmiany stylu życia, które powinny towarzyszyć farmakoterapii?
– Pacjent powinien wiedzieć, że farmakoterapia jest dodatkiem do zdrowego/ niskokalorycznego odżywiania i zwiększonej aktywności fizycznej, aby osiągnąć zamierzony cel. Zalecamy, aby plan żywieniowy jako jedna z opcji leczenia dla osób dorosłych o różnej budowie ciała był spersonalizowany w celu spełnienia indywidualnych preferencji i celów leczenia. Powinien być opracowany z doświadczonym specjalistą dietetykiem – zalecając dietę wysokobiałkową i/lub niskotłuszczową z deficytem spożycia energii o 500 kcal / dzień. Dla przykładu, osoba z cukrzycą typu 2 i otyłością powinna rozważyć intensywne interwencje dotyczące stylu życia, których celem jest utrata 7–15% masy ciała w celu nie tylko poprawy kontroli glikemii, ciśnienia krwi i docelowych wartości lipidów we krwi, zmniejszenia częstości występowania powikłań oraz śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych, ale także uzyskania remisji cukrzycy typu 2. Z kolei w zakresie aktywności fizycznej zalecamy obecnie głównie aktywność aerobową (30–60 minut ćwiczeń o umiarkowanej lub dużej intensywności przez większość dni w tygodniu, lub przynajmniej 150 min/tydzień), czyli dynamiczny spacer, pływanie, jazda na rowerze. Podkreślamy jednocześnie potrzebę treningu oporowego, co sprzyja utrzymaniu beztłuszczowej masy ciała lub umiarkowanemu zwiększeniu masy mięśniowej lub beztłuszczowej masy ciała i mobilności. Regularna aktywność fizyczna poprawia jakość życia związaną ze zdrowiem, zaburzenia nastroju (zmniejsza depresję, lęk) i obraz ciała. Leczenie otyłości powinno być zawsze indywidualne i wieloczynnikowe oparte na 4 filarach (leczenie żywieniowe, aktywność fizyczna, wsparcie psychologiczne i farmakoterapia), jedynie takie podejście pozwala zmaksymalizować korzyści związane z zastosowaniem farmakoterapii, polegające na odzyskaniu kontroli nad spożyciem pokarmów. A w najbardziej zaawansowanej chorobie otyłościowej niezbędny jest 5 filar w postaci leczenia bariatrycznego.
