Czas epidemii bez wątpienia daje nam jasno do zrozumienia, że cała nadzieja na lepsze jutro tkwi w nauce. Greta Thunberg, aktywistka klimatyczna, w niedawnej debacie CNN dotyczącej faktów i mitów nt. koronawirusa, podkreśliła że świat nauki ma teraz okazję przemówić, zostać usłyszanym i zrozumianym. I chyba tak też może się stać w przypadku zaawansowanej diagnostyki całogenomowej. W 2003 roku sekwencja genomu człowieka została w pełni odczytana, jednak nie do końca jeszcze wtedy świat nauki rozumiał co to oznacza. Jak długo, zatem, trzeba jeszcze czekać, mając świeże doświadczenie epidemii, na efekty tej medycznej rewolucji zmieniającej świat?
Paweł Zawadzki: Trzeba przyznać, że obecna epidemia pokazuje nam szereg aspektów, które powinny się zmienić, jeśli rzeczywiście chcemy mieć lepszą przyszłość. I pewne rzeczy zapewne zmienią się już na dobre. Jedną z nich będzie to, że agencje które regulują dostęp do leków, nowych technologii zaczną ten proces przyspieszać. Już mamy tego dowód. Leki na Covid-19, szczepionki i testy są wprowadzane w ciągu tygodni, a nie kilku czy kilkunastu lat. W kontekście szeroko rozumianego leczenia epidemia pozwala zadać pytanie, czy istnieje rozwiązanie, które może nam pomóc i jeśli tak, to mimo, że ono nie jest jeszcze standardem, czy możemy go do tego standardu wprowadzić? Diagnostyka genetyczna właśnie w takiej kategorii myślenia się znajdzie - zarówno dla pacjentów, naukowców i lekarzy. Od 17 lat potrafimy przeczytać nasz genom, a szpitali, które mają wprowadzoną diagnostykę całogenomową jako standard znam na świecie dwa. Śmiem twierdzić, że ta rewolucja jest już za rogiem. Potrwa to dwa, trzy lata i przestanie być czymś, o czym tylko będziemy mówić, ale zaczniemy tego doświadczać. Tym bardziej, że dysponujemy odpowiednią technologią, a koszty przeprowadzenia tej rewolucji nie są już takie wysokie.
Badanie całego genomu może być kluczowe w opracowaniu różnych strategii terapeutycznych. W jakich dokładnie procesach ta wiedza może odgrywać taką rolę i co to oznacza dla pacjentów?
P.Z: Tu wymieniłbym dwa podstawowe obszary. Pierwszym są choroby rzadkie, (1-3 procent ludzi rodzi się z pewnym defektem genetycznym). Do tej pory diagnostyka radziła sobie z tym zadaniem tak, że pacjent był wysyłany na jedno badanie, które nie dawało odpowiedzi, następnie więc drugie badanie… i często samo postawienie diagnozy zajmowało wiele lat. Średnia europejska na zdiagnozowanie dziecka z rzadką chorobą to prawie siedem lat. Diagnostyka całogenomowa skraca ten czas do trzech miesięcy. Do tej pory logika była taka, że wykonywaliśmy jeden mały test i potem kolejne, aż w końcu zrobimy wszystkie testy, które istnieją. Badanie całogenomowe, z definicji, to jest jeden test, który zawiera w sobie wszystkie możliwe testy genetyczne i skrócenie procesu diagnostycznego jest dla pacjentów ogromną korzyścią. Jeden genom to jest 20 000 genów plus cała masa elementów regulatorowych i sekwencji poza genowych, które normalnie nie są brane pod uwagę w diagnostyce. Dla systemu wydaje się, że tańszym rozwiązaniem jest wysłać pacjenta na jeden test, przy braku odpowiedzi- kolejny, ale jak się je zsumuje, to ich koszt wychodzi wyższy niż jedno drogie badanie całogenomowe, dodatkowo oszczędza się czas, który jest dla pacjenta bezcenny.
Częściej badany jest u pacjentów cały genom czy pojedyncze geny?
P.Z: Cały genom jest standardem w niewielu miejscach na świecie. Wielka Brytania wprowadziła bardzo szeroko zakrojone badania całogenomowe. W zeszłym roku zakończył się tam projekt sekwencjonowania genomu u ok. 100 tysięcy pacjentów głównie z chorobami rzadkimi. Stany Zjednoczone wprowadzają podobny program, ale dziś ta technologia jest dostępna praktycznie wszędzie. W Polsce również.
Gdyby więc Jan Kowalski chciał mieć takie badanie, jak wyglądałaby jego ścieżka?
P.Z: Jan Kowalski sam nie może o tym zdecydować. Może zapytać swojego lekarza czy stosowne w jego przypadku jest wykorzystanie diagnostyki całogenomowej. I to lekarz podejmuje tę decyzję, bo ma kompetencje, żeby ocenić czy ta metoda w przypadku Kowalskiego ma uzasadnienie. I wtedy lekarz kontaktuje się z nami, a my prowadzimy cały dalszy proces w konsultacji z lekarzem prowadzącym.
Wróćmy do drugiego obszaru, w którym diagnostyka całogenomowa przynosi tak ważne rezultaty…
P.Z: To oczywiście onkologia. Zaawansowana diagnostyka całego genomu to jest proces, który w tym obszarze cały czas rozwijany jest zbyt wolno. Być może pandemia otworzy nam oczy i pewne rozwiązania będą wdrażane szybciej. Jak wiemy, nowotwór powstaje, bo pojawiła się konkretna mutacja w genie. Terapie celowane pomagają nam w walce z konkretnymi nowotworami, ale działają tylko u osób, które mają znane mutacje w określonych genach. Jeszcze pięć lat temu terapii celowanych było tak niewiele, że wystarczyło sprawdzić trzy geny i można było dopasować leczenie. Dzisiaj tych terapii jest o wiele więcej i część z nich wymaga robienia pogłębionych badań, bo informacje o tym czy lek powinien być zastosowany znajdują się poza rejonami genowymi, czyli są w genomie, ale nie do końca wiadomo gdzie. Dodatkowo, mamy do czynienia z sytuacją gorszą niż w przypadku chorób rzadkich, mianowicie często w ogóle nie wykonuje się badań genetycznych przed rozpoczęciem procesu leczenia onkologicznego. Często wynika to z braku możliwości wykonania badania, często z braku refundacji a czasami z braku wiedzy o najnowszych światowych rekomendacjach. Jesteśmy na pograniczu skoku technologicznego, który zaskutkuje tym, że bez badania genomu guza, nie będzie wolno podjąć decyzji terapeutycznej. Powoli nie ma już sensu badać pojedynczych genów. Zajmujemy się rozwojem testów całogenomowych i z jednej strony łączymy terapie z tym, co znajduje się w genomie, a z drugiej strony chcemy wprowadzić rozwiązania, które mają doprowadzić do tego, że będzie przeprowadzać się jeden test, który da odpowiedź na wszystkie możliwe do zaadresowania pytania. Moja nadzieja związana z epidemią jest taka, że ten proces wprowadzania nowych rozwiązań przyspieszy. Myślę, że ludzie po tym doświadczeniu zdadzą sobie sprawę z tego, że jeżeli jest jakieś uzasadnione rozwiązanie, to nie ma powodu, by go nie wprowadzić szybciej, niż było to robione dotychczas.
Podobnie twierdzi Jacek Dukaj, który w swoim ostatnim felietonie napisał, że „ […] koronawirus oznacza przyspieszenie. W strategiach ekonomicznych. W trendach technologicznych. […] szacuję, że wirus przyspieszył nas średnio 10 lat. Po wyjściu z jego cienia znajdziemy się w tym miejscu, w którym bez wirusa znaleźlibyśmy się około roku 2030.”
P.Z: Zdecydowanie się z tym zgadzam. Dla medycyny, farmacji, diagnostyki czy biotechnologii to jest ogromny impuls, który przyspiesza rozwój. Widzimy, że zespoły badawcze zaczynają intensywniej pracować, jest o wiele większe skupienie i lepsza definicja problemu, który jest adresowany.
A przechodząc bezpośrednio do koronawirusa, co przemawia za tym, że to właśnie geny odpowiadają za to, jak dany pacjent przechodzi Covid-19? Powszechnie przyjmuje się, że ta choroba najbardziej zagraża osobom starszym, u których występują choroby współistniejące. Czy ta klasyfikacja nie wystarcza do określenia potencjalnie zagrożonych osób?
P.Z: Jak spojrzymy na historię ludzkości pod kątem tego, jak ludzie radzą sobie z wirusami, a raczej wirusy z ludźmi, to zauważymy pewną powtarzalną cechę. Zawsze jest pewna grupa społeczna, która jest najbardziej zagrożona, czy to ze względu na wiek, czy styl życia. Okazuje się też, że zawsze znajdują się czynniki genetyczne, które powodują, że niektórzy ludzie przechodzą bardzo ostro chorobę, a niektórzy w ogóle się nie zarażają. Takim przykładem jest wirus HIV. Kiedy pogłębiono badania na jego temat, to okazało się że istniała grupa ludzi, która miała kontakt z wirusem, powinna teoretycznie się nim zarazić, a nigdy nie miała objawów, bo do zakażenia jednak nie doszło. To doprowadziło do szeregu odkryć pewnych wariantów genetycznych, które są odpowiedzialne za to, że wirus nie potrafi wtargnąć do komórki. Są też warianty takie, które spowodują, że wirus bardzo łatwo zaatakuje człowieka i będzie on przechodził zakażenie w sposób ciężki. Można więc postawić tezę, że dla SARS-CoV-2 również takie warianty istnieją. To prawda, że wiek i choroby współtowarzyszące to dwa największe determinanty śmiertelności w przypadku koronawirusa, niemniej obserwujemy, że do szpitala trafiają też pacjenci, którzy są młodzi, nie mają żadnych chorób towarzyszących i bardzo ciężko przechodzą Covid-19. Słyszymy o historiach razem mieszkających rodzin, gdzie starsza osoba z chorobami współistniejącymi nie zaraża się wirusem, a młodsza tak. Przed nami stoi zadanie, by znaleźć te warianty w odpowiednich genach.
Warto przeczytać
I jest ono realizowane wspólnie z Centralnym Szpitalem Klinicznym MSWiA w Warszawie, który w czasie epidemii został przekształcony w szpital jednoimienny…
P.Z: Tak, razem ze szpitalem dołączyliśmy do międzynarodowej inicjatywy badawczej poszukiwania tych wariantów genetycznych. To konsorcjum badawcze zostało zainicjowane przez nowojorski Uniwersytet Rockefellera i kilku naukowców, którzy zajmują się wirusami z rodziny SARS. W tej chwili konsorcjum zrzesza ponad 150 instytucji, m.in. Uniwersytet Yale czy King’s College w Londynie. Idea konsorcjum jest taka, że naukowcy z całego świata dzielą się swoimi doświadczeniami i wynikami badań. Jeżeli 150 odizolowanych ośrodków będzie prowadziło badania, to można założyć, że każdy z nich zacznie w którymś momencie popełniać te same błędy. Wspólna działalność pozwala tego uniknąć. Dlaczego ważne jest, by Polska wzięła udział w tym projekcie? Otóż, różnimy się od Finów czy Hiszpanów. Badania naszej populacji odpowiedzą na cały szereg pytań: czy te samy warianty w populacji hiszpańskiej, te same warianty w populacji polskiej wywołują ten sam efekt w przebiegu Covid-19? Czy tło genetyczne, czyli to, co powoduje, że jesteśmy bardziej „polscy” czy „hiszpańscy” wpływa na to, jak przechodzimy Covid-19? To wielka zasługa szpitala MSWiA i dyrektora Zbigniewa Króla, że zdecydował się uruchomić ten projekt.
I co, kiedy zadanie zostanie wykonane i warianty genetyczne odnalezione?
P.Z: Kiedy je znajdziemy, to w pierwszej kolejności możemy testować cały personel medyczny, żeby zobaczyć, kto może pracować z wirusem, bo będzie naturalnie chroniony lub kto bezwzględnie nie powinien pracować, bo jest bardziej narażony. Docelowo możemy przetestować nas wszystkich, żeby móc oszacować ryzyko, jakie wiąże się z zakażeniem. Dodatkowym aspektem będzie to, że już teraz zaczęło się mówić o ewentualnej drugiej fali epidemii w związku z prawdopodobieństwem, że SARS-CoV-2 zmutuje (zdarza się to dość często w tego typu wirusach). Nowa wersja wirusa może znowu zakażać tych samych ludzi. Mając dane genetyczne pacjentów i wiedząc, jak oni przechodzili zakażenie, będziemy mogli wymodelować to, jak będzie się rozprzestrzeniał zmutowany wirus i jak niebezpieczna będzie jego nowa wersja.
Na jakich grupach będzie przeprowadzone to badanie kliniczne i dlaczego istotna będzie historia medyczna biorących w nim udział pacjentów?
P.Z: Mamy kilka takich grup. Wiemy, że osoby z chorobami układu oddechowego i krążenia często bardzo ciężko przechodzą Covid-19. Część przypadków chorób tych dwóch układów ma podłoże genetyczne. Chcemy połączyć genetykę choroby ze zmianami genetycznymi, które mogą wpływać na to czy i jak Covid-19 się rozwija. Niemniej podstawową grupą pacjentów dla nas są pacjenci relatywnie młodzi, niemający chorób towarzyszących i bardzo ciężko przechodzący zakażenie. To jest ta grupa, gdzie najprawdopodobniej czynnik genetyczny będzie bardzo silnie determinował to, że te osoby chorują. I ostatnia grupa, dla nas szczególnie interesująca, to te osoby, które w ogóle się nie zarażają. Zdecydowaliśmy się na przeprowadzenie badań wśród rodzin, np. w modelu rodzice plus dziecko, gdzie dwie osoby, najlepiej dziecko i jedno z rodziców przeszło chorobę, a trzecia osoba, która mieszka z nimi pod jednym dachem, pozostała zdrowa. Znalezienie u tej trzeciej osoby wariantów genetycznych, które chronią ją przed zakażeniem, pozwoli nam dany wariant włączyć później do testu, który ma być efektem naszego projektu.
I ta „rodzinna” metoda stanowi tak naprawdę o wyjątkowości badań, które naukowcy z Polski będą przeprowadzać w ramach międzynarodowego konsorcjum?
P.Z: Tak, to jest nasze unikatowe podejście w tym badaniu. Większość ośrodków badawczych wybrała przebadanie jak największej ilości pacjentów z różnych grup. My wyszliśmy z założenia, że warto być trochę bardziej sprytnym. Zresztą jeden z czołowych duńskich uniwersytetów też ma podobny pomysł pracy, co umacnia nas w przekonaniu, że to właściwa strategia.
Są jakieś minusy tej metody, które widać na tym etapie?
P.Z: Dwa. Pierwszym jest to, że informatycy i programiści będą mieli dwa razy więcej pracy do wykonania, a drugim jest to, że osoba koordynująca ten projekt…też będzie miała znacznie więcej pracy. Koordynator będzie musiał zadzwonić do pacjenta, który przeszedł chorobę, zapytać go czy wyraża zgodę na to, abyśmy porozmawiali z członkami rodziny i przekonać te osoby, które nie zachorowały, żeby oddały mililitr krwi. Trochę się obawiamy tego, że ludzie mogą do tego podejść tak, że to jest jakaś uciążliwość i szkoda im będzie na to czasu.
Jak będzie wyglądała praca nad szybkim i tanim testem diagnostycznym, który ma pomóc przewidzieć, jak dana osoba przejdzie Covid-19?
P.Z: Realizacja projektu jest podzielona na kilka etapów. Pierwszy to jest zbieranie próbek, drugi to budowa całej infrastruktury analitycznej, dalej sekwencjonowanie genomów i ich analiza w celu wyselekcjonowania wariantów genetycznych, które pozwolą określić to, w jaki sposób będziemy przechodzić Covid-19. Następnym krokiem będzie zwalidowanie testu na pewnej grupie pacjentów, o których wiemy jak przechodzili tę chorobę. Ten „test” testu jesteśmy w stanie zrobić w dwa miesiące i zakładamy, że po tym czasie będziemy mieli sprawdzone i opracowane narzędzie, który każde laboratorium diagnostyczne będzie mogło przeprowadzić. Test będzie kosztował najprawdopodobniej ok. 100 złotych i zajmował dwa dni.
W projekcie ma być też wykorzystana sztuczna inteligencja. Na czym dokładnie będzie to polegało?
P.Z: Kiedy robimy proste badanie genetyczne, możemy przeczytać od 500 do 800 liter ze swojego genomu. Wyzwaniem analizy genomowej jest to, że z badania zamiast 500 liter dostajemy ponad trzy miliardy. To tak, jakbyśmy mieli sczytać informacje z 500 książek, z której każda ma 500 kartek. Klasyczny test genetyczny to maleńki fragment kartki z jednej książki. Sztuczna inteligencja i uczenie maszynowe, przez nas zaprogramowane, będą wspierały pracę człowieka w przeszukiwaniu konkretnych informacji.
Jaką korzyść z prowadzenia takich badań będzie miał sam system ochrony zdrowia, z gromadzenia baz danych pacjentów, u których po przechorowaniu Covid-19 może np. dojść do jakichś powikłań chorobowych?
P.Z: Dziś jeszcze nie wiemy czy pojawiają się powikłania po przechorowaniu Covid-19, ale mamy szereg doniesień, że z układ oddechowy może być mocno naruszony po przejściu wirusa. Jest bardzo duża szansa, że w ciągu kilku miesięcy będziemy mieli całą masę informacji, że jest grupa pacjentów, która ma bardzo ciężkie powikłania. Powinniśmy się już na to przygotowywać. Tu również kłania się genetyka, która często odpowiada za to, że powikłania pojawią się u Kowalskiego, a nie u Nowaka. Częścią naszego projektu jest to, że będziemy monitorować co się dzieje z pacjentami, których genomy sekwencjonowaliśmy. W momencie, gdy pojawią się powikłania pochorobowe, będziemy mogli skorzystać z gotowej bazy danych. Dzięki temu będziemy w stanie wpłynąć na śmiertelność obserwowaną w wyniku pandemii, będziemy w stanie objąć pacjentów odpowiednią opieką, jeszcze zanim pojawią się np. objawy wynikające z powikłań zakażeniem.
Dlaczego zdecydował się Pan związać swoje życie z taką dziedziną nauki? Co przemawiało za takim wyborem?
P.Z: Mój ojciec przez wiele lat zmagał się z nowotworem i przegrał tę batalię. Pracowałem już wtedy naukowo na Oksfordzie, zajmując się naprawą DNA i genomiką. I jak zdałem sobie sprawę, z tego w jak opłakanym stanie jest diagnostyka genetyczna jeśli chodzi o leczenie ludzi, a na jak zaawansowanym poziomie jest nauka, to poczułem, że chciałbym to zmienić. Kiedy szedłem do szpitala, to okazywało się, że nie dość, że lekarze nie wiedzieli, że badania genetyczne można robić, to technologie, które były wykorzystywane w diagnostyce genetycznej, były już wtedy dla mnie, naukowca, bardzo niewystarczające, bo w nauce wykorzystywano je 20 lat temu. To był moment, w którym uznałem, że na tyle rozumiem genetykę, że jestem w stanie technologię, która jest już bardzo dojrzała, wdrożyć w klinice.
A czego skrótem jest MNM Diagnostics?
P.Z: Mutations No More, co w tłumaczeniu oznacza, że mutacje nie będą już dla nas tylko szkodliwe. Właśnie dzięki temu, że umiemy je czytać, interpretować, możemy lepiej wykorzystać je do walki z wieloma chorobami.
