Thinkstockphotos/FPM[/caption]Leki na choresterol, choć skuteczne, wciąż są niedoskonałe. Poszukiwanie lepszych rozwiązań terapeutycznych trwa bezustannie. Najważniejsze jest ograniczenie skutków ubocznych w leczeniu zaburzeń lipidowych.
Choroba niedokrwienna serca oraz towarzyszące jej powikłania nadal stanowią jedną z najczęstszych przyczyn zgonów w większości krajów rozwijających się. Te dramatyczne statystyki nie omijają także naszego kraju – szacuje się, iż częstość zachorowania w odniesieniu do Polski wynosi średnio 620 przypadków na 100 tysięcy mężczyzn i 220 przypadków na 100 tysięcy kobiet. Co więcej, wskaźniki te są niemal dwukrotnie wyższe niż w krajach Europy Zachodniej, co warunkuje nie tylko znacznie wyższą umieralność, ale także stanowi istotną przyczynę wielokrotnych hospitalizacji, pogorszenia się sprawności pacjentów, aż wreszcie inwalidztwa generującego ogromne straty społeczno-ekonomiczne.
Edukacja ratunkiem?
Nie bez przyczyny więc schorzenie to jest obecnie obiektem intensywnej oceny, która nie tylko skupia się na poszukiwaniu nowych metod terapeutycznych, ale także zwraca uwagę na działania profilaktyczne, które, jak się okazało, stanowią kluczowy czynnik decydujący o zmniejszonej umieralności. Fakt ten potwierdzają liczne badania epidemiologiczne. Przyjmuje się, że można by uratować nawet połowę pacjentów, jeśli skutecznie udałoby się kontrolować główne czynniki ryzyka związane przede wszystkim ze stylem życia i schorzeniami współistniejącymi: cukrzycą typu 2, nadciśnieniem tętniczym i zaburzeniami lipidowymi. Jak się okazało, wyznaczniki te w większości przypadków są nawet istotniejsze niż czynniki genetyczne, warunki środowiskowe czy jakość opieki medycznej. Sytuacja z pozoru wydaje się więc do opanowania – modyfikacja stylu życia uznawana jest przez specjalistów za najbardziej dostępną metodę prewencji choroby niedokrwiennej, co paradoksalnie nie oznacza wcale jednak, iż społeczeństwo z niej korzysta. Ocenia się, że powodem takiego stanu rzeczy może m.in. niski jeszcze poziom edukacji społecznej oraz zbyt małe natężenie kampanii profilaktycznych, które daje się zaobserwować chociażby w naszym kraju.
Co na to farmakoterapia?
Za kluczowy czynnik rozwoju powikłań uznaje się m.in. dyslipidemię, definiowaną jako współistnienie podwyższonego stężenia triacylogliceroli (TC) we krwi, niskiego stężenia frakcji cholesterolu HDL oraz dodatkowo obecności małych gęstych LDL. Uzasadnione jest zatem, że istotne miejsce w farmakoterapii schorzeń tej klasy zajmują związki wpływające na syntezę endogennego cholesterolu. Mowa oczywiście o szerokiej grupie statyn, które z roku na rok zyskują w środowisku medycznym tylu zwolenników, ilu przeciwników. Ostrożne podejście do tej grupy leków skłania tym samym do poszukiwania nowych, skuteczniejszych, ale także bezpieczniejszych rozwiązań terapeutycznych. W ostatnim czasie w mediach branżowych dało się zaobserwować coraz większą liczbę analiz, które sugerują wyższą efektywność innych metod, a zarazem prezentują nowe dane dotyczące działań niepożądanych inhibitorów HMG-CoA. Z całą pewnością może to świadczyć o możliwym postępie w leczeniu schorzeń przebiegających ze zwiększoną ilością frakcji LDL. Warto mieć jednak na uwadze fakt, iż każda taka ocena wymaga jednak dostatecznego potwierdzenia weryfikującego pierwsze doniesienia.
Przeciwciałem w cholesterol
Wydaje się, iż skutecznym punktem uchwytu działania leków, które w przyszłości mogą zostać wykorzystane w leczeniu niektórych postaci zaburzeń lipidowych, jest tzw. glikoproteina PCSK9 (ang. proprotein convertase subtilisin kexin 9), w literaturze określana również jako konwertaza proproteinowa. Wykazano, iż białko to, wiążąc się wątrobowymi receptorami dla LDL, może determinować stężenie krążącego LDL. Odkrycie to pociąga to za sobą jedną, niezwykle kluczową z punktu widzenia farmakoterapii zależność – nadmierna ekspresja PCSK9 jest ściśle skorelowana ze wzrostem stężenia LDL w osoczu, a tym samym może zwiększać ryzyko wystąpienia poważnych incydentów wieńcowych. Ocenia się, iż schemat ten może więc z powodzeniem zostać wykorzystany nie tylko w leczeniu heterozygotycznej postaci rodzinnej hipercholesterolemii stanowiącej główny model badawczy w przeprowadzonych analizach, ale również stanowić doskonały punkt wyjścia do zaprojektowania cząsteczek zmniejszających niektóre powikłania choroby niedokrwiennej serca.
Jak wykazano w jednej z ostatnich analiz, szczególnie perspektywiczne mogą okazać się przeciwciała monoklonalne skierowane bezpośrednio przeciwko PCSK9. Teza ta pod pewnymi względami stanowi pewien precedens w odniesieniu do leczenia zaburzeń lipidowych. Jak dotąd bowiem, leki biologiczne są co prawda szeroko wykorzystywane (m.in. w hematologii, pulmonologii czy reumatologii), ale nie w leczeniu schorzeń związanych z niedokrwieniem mięśnia sercowego. Przełomem w tym względzie okazało się dopiero opracowanie przeciwciała SAR236553/REGN727 podawanego w postaci iniekcji podskórnych. Potwierdzeniem może być tutaj badanie McKenneya i współautorów, którzy przeprowadzili szczegółową obserwację 182 chorych z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, dodatkowo przyjmujących atorwastatynę w różnych dawkach terapeutycznych. Połączenie takie okazało się niezwykle skuteczne – już teraz sugeruje się, że może ono stanowić alternatywną formę terapii dla pacjentów, którzy dotychczas nie osiągnęli rekomendowanych wartości cholesterolu LDL.
Doniesienia te nie są odosobnione. Potwierdza je także wcześniejsza ocena Steina i współautorów przeprowadzona na populacji pacjentów przyjmujących przeciwciało oraz statyny w skojarzeniu z ezetymibem – związkiem hamującym wchłanianie egzogennego cholesterolu
z przewodu pokarmowego. W tym przypadku wykazano zależne od dawki, wyraźne zmniejszenie stężenia frakcji LDL. Co więcej, podskórne iniekcje z zastosowaniem SAR236553/REGN727 odznaczały się dość dobrą tolerancją i dużym bezpieczeństwem. Oczywiście oba te parametry wymagają dodatkowej, znacznie szerszej oceny, ale już teraz szacuje się, iż ryzyko działań niepożądanych obejmować będzie prawdopodobnie wąską grupę pacjentów (wśród najpoważniejszych powikłań, jakie odnotowano w badaniu, rozpoznano leukocytoklastyczne zapalenie naczyń).
Nowe oblicze statyn?
Postępy w badaniach klinicystów nad statynami w ostatnim czasie zyskały na znacznej intensywności. Okazało się, iż ta szeroka grupa leków, wpływając na jeden z kluczowych etapów syntezy cholesterolu, nie tylko bezpośrednio przyczynia się do zmniejszenia stężenia niekorzystnej frakcji LDL, ale również korzystnie wpływa na wiele czynników warunkujących prawidłowe funkcje fizjologiczne. Mowa tutaj o tzw. działaniu plejotropowym – jak się okazało, niektóre z inhibitorów HMG-CoA wywierają m.in. aktywność przeciwzapalną, polepszają właściwości śródbłonka naczyniowego czy wpływają na syntezę tlenku azotu. Jeśli dodamy do tego istotną poprawę parametrów krzepnięcia, pełny obraz korzystnej aktywności statyn wydaje się niepodważalny, zwłaszcza w odniesieniu do farmakoterapii miażdżycy.
Co jakiś często pojawiają się jednak doniesienia, które co prawda nie kwestionują wcześniejszych analiz, ale zwracają jednak uwagę na duże ryzyko innych, specyficznych działań niepożądanych, m.in. niekorzystnych efektów metabolicznych. Dowody na to w ostatnim miesiącu przedstawił także zespół kardiologów z Bydgoszczy kierowany przez prof. dr. hab. n. med. Jacka Kubicę. Klinicyści, porównując kilkanaście badań dotyczących wpływu statyn na wartość glikemii, wykazali bardzo wyraźny związek pomiędzy długotrwałym stosowaniem leków tej grupy a prawdopodobieństwem wystąpienia cukrzycy II stopnia. Badacze dokonali również dokładnej oceny ryzyka rozwoju zmian z dawką i rodzajem zastosowanego leku. Ocenia się, iż użyta metoda, tzw. metaanaliza sieciowa, po raz pierwszy tak wyraźnie określiła wskazane korelacje. Zebrany w ten sposób materiał został poddany szczegółowym badaniom,
a następnie opublikowany w styczniu 2013 r. w „The American Journal of Cardiology”. Informacje jako pierwsza podała natomiast Agencja Reutera, co może świadczyć o dużym znaczeniu zjawiska, m.in. dla indywidualizacji terapii miażdżycy.
Jak zaobserwowano, zastosowanie 40 mg prawastatyny dziennie zwiększa zachorowalność na cukrzycę o 7 proc. Z kolei atorwastatyna w dawce 80 mg zwiększała zagrożenie rozwojem tej choroby o 15 proc. Z największym, bo o 25 proc. podwyższonym ryzykiem, wiązało się natomiast podanie 40 mg rosuwastatyny. Co ciekawe, ta ostatnia postrzegana była do tej pory jako preparat niezwykle skuteczny, który dodatkowo wykazywał mało działań niepożądanych. Przeprowadzona ocena wykazała, iż ryzyko wystąpienia nowych przypadków cukrzycy zależne jest także od dawki i zwiększa się proporcjonalnie do stężenia leku we krwi.
Ocenia się, iż odkrycie bydgoskich kardiologów w niedługim czasie może wpłynąć na zmianę podejścia do leczenia pacjentów z miażdżycą. Specjaliści podkreślają, iż potrzebne są dodatkowe badania, ale już teraz można przyjąć, że znaczenie kluczowe powinna posiadać indywidualizacja terapii, a ściślej wybór rodzaju i dawki leku pod kątem konkretnego chorego. Warto mieć tutaj na uwadze, iż miażdżyca nierzadko stanowi główną składową tzw. zespołu metabolicznego, w przebiegu którego u znacznej części pacjentów dochodzi do wahań w wartościach glikemii predysponujących do rozwoju cukrzycy typu II. Zależność ta skłania również do poszukiwań nowych rozwiązań terapeutycznych, czego przejawem są również badania nad lekami biologicznymi, wykazującymi zupełnie odmienny mechanizm działania niż inhibitory HMG-CoA.
