Iwona Schymalla: Pretekstem do naszej debaty jest zakończony właśnie w Lugano Kongres Chłoniaków Złośliwych, który odbył się z udziałem polskich naukowców. Dzisiaj rozmawiać będziemy o najważniejszych klinicznych wyzwaniach pojawiających się w tej grupie schorzeń i ich społecznych implikacjach, a także szansach dla polskich pacjentów na nowe, skuteczne leki.
Gośćmi Debaty Medexpressu są:
Dr n. med. Monika Długosz-Danecka - hematolog, Oddział Kliniczny Hematologii Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie
Izabela Obarska - dyrektor Departamentu Polityki Lekowej i Farmacji w MZ
Prof. Jan Walewski - dyrektor Centrum Onkologii – Instytutu im. Marii Curie-Skłodowskiej w Warszawie
Prof. Wiesław Jędrzejczak - krajowy konsultant w dziedzinie hematologii
Wspomniałam o Kongresie w Lugano bardzo ważnym dla lekarzy, klinicystów zajmujących się chłoniakami złośliwymi. Co nowego pojawiło się na kongresie? Jakie największe wyzwania Państwo omawialiście?
Prof. Jan Walewski: To był XIV Kongres i minęło już prawie trzydzieści lat od momentu pierwszego. Kongresy początkowo odbywały się co trzy tata, potem już co dwa. W tym roku w Kongresie wzięło udział ponad 3 tysiące specjalistów zajmujących się leczeniem chłoniaków. Dziedzina hematoonkologii, czyli dotycząca układu limfoidalnego jest taką, która zawsze była na froncie postępu w onkologii i hematologii. Najważniejsze postępy onkologiczne po raz pierwszy miały miejsce właśnie w tej dziedzinie. Przede wszystkim chemioterapia jako taka, leczenie systemowe nowotworów – pionierską pierwszą pochodną iperytu azotowego zastosowano u chorego na chłoniaka. Także u chorych na chłoniaka Hodgkina opracowano model i zasady leczenia skojarzonego – chemia i radioterapia. Do dzisiaj jest on stosowany. Po raz pierwszy w onkologii, hematologii, hematoonkologii zastosowano przeciwciało monoklonalne. Mija właśnie 20 lat od rejestracji pierwszego, leczniczego przeciwciała monoklonalnego, które do dziś jest jednym z zasadniczych składników leczenia chorych na chłoniaki. Żeby scharakteryzować co się działo w Lugano w zeszłym tygodniu, trzeba powiedzieć, jaki jest główny trend badawczy w onkologii. To medycyna precyzyjna i wszystkie siły badawcze idą w jej kierunku. Pojęcie medycyna precyzyjna oznacza, że nasze pojęcie o patogenetycznych mechanizmach chorób nowotworowych tak daleko się posunęło, że jesteśmy w stanie zdefiniować konkretny cel terapeutyczny na przykład po to, by trafiając w niego, czyli np. zaburzony szlak sygnałowy w komórce, który ma zasadnicze znaczenie dla rozwoju tej komórki nowotworowej, wyeliminować. Wobec tego precyzyjnie trafiamy w szlak sygnałowy i eliminujemy komórkę. To oczywiście stan idealny. Jeżeli chodzi o chłoniaki nie ma, niestety, możliwości trafienia w precyzyjny sposób, jak to jest możliwe w pierwszej chorobie, w której taki model zadziałał, czyli w przewlekłej białaczce szpikowej. Niektórzy badacze nazywają to głupim nowotworem (stupid cancer), który ma tylko jeden zaburzony szlak sygnałowy, trafiamy w niego i trzymamy w szachu. Niestety, w przeważającej większości nowotworów tych zaburzeń jest więcej, a do tego jeszcze są zmienne w czasie. Kiedy wyeliminujemy jeden, pojawia się drugi. I teraz przychodzi moment weryfikacji tych podejść. Jesteśmy na etapie refleksji. W tej chwili taką wzrastającą dziedziną, z którą można wiązać nadzieje oparte na dowodach jest immunoterapia w szerokim bardzo znaczeniu. Począwszy od przeciwciał wolnych monoklonalnych takich jak rytuksymab, których lista się wydłuża, pojawiają się nowe przeciwko różnym punktom docelowym na komórce. Także przeciwciała, które nie działają na komórkę nowotworową, tylko na układ odpornościowy, uwalniając jego ukryte możliwości. Po trzecie, immunoterapia oparta na inżynierii genetycznej, która umożliwia nakierowanie komórek układu odpornościowego pacjenta na jego chorobę.
To wszystko o czym Pan Profesor nam powiedział bezspornie pokazuje, że postęp w medycynie, hamatoonkologii to przede wszystkim szansa dla pacjenta na dłuższe i dobrej jakości życie. Mamy wielkie sukcesy i w leczeniu niektórych odmian chłoniaków złośliwych, ale też problem z pacjentami, u których występuje oporność (agresywnych chłoniaków rozlanych z dużych komórek B). Zwracam się z pytaniem do Pani Moniki Długosz-Daneckiej o wnioski z prowadzenia takich pacjentów, jak wygląda jakość ich życia?
Dr Monika Długosz-Danecka: Jeśli chodzi o oporne chłoniaki rozlane z dużych komórek B, to standardem jest wysoko dozowana chemioterapia i konsolidacja przeszczepieniem szpiku kostnego. I taki standard jest dla pacjentów, którzy są w dobrej formie i nie są obciążeni licznymi chorobami towarzyszącymi. W Polsce takie postępowanie prowadzimy. W większości z sukcesem, chociaż też zdarzają się nawroty czy oporności. Natomiast, jeżeli pacjent nie jest kandydatem do przeszczepienia szpiku, albo jeżeli choroba wznawia, to wtedy niestety możliwości są zawężone. A to z racji dostępności rytuksymabu w programie lekowym wyłącznie w połączeniu z chemioterapią CHOP, po drugie – możliwości terapeutycznych ograniczonych do kilku cytostatyków, które mamy. W tej chwili mamy możliwość leczenia pacjentów wyłącznie w ramach badań klinicznych czy to z inhibitorami kinaz czy to z nowymi cytostatykami jak np. piksantron, czy w różnych innych, bardziej specyficznych kombinacjach z przeciwciałami monoklonalnymi. Tak naprawdę, nie mówiąc o pacjentach kwalifikujących się do przeszczepu szpiku, poza kilkoma cytostatykami, które działają krótkotrwale, niewiele tym pacjentom możemy zaoferować. Natomiast w badaniach klinicznych czy to z inhibitorami kinaz w połączeniu z przeciwciałami anty-PD1 czy wspomnianym cytostatykiem piksantronem, odnosimy dość dobre odpowiedzi na leczenie. Oczywiście, nie jest to leczenie stuprocentowej szansy.
Mam na myśli starszych pacjentów z wielochorobowością stosujących wiele leków, u których istnieje potencjalne zagrożenie powikłaniami. Myślę tu o chorobach sercowo-naczyniowych.
Monika Długosz-Danecka: Wyjściowo ta grupa pacjentów powyżej 60. roku życia jest już często cywilizacyjnie obciążona schorzeniami układu sercowo-naczyniowego. Tu wspomniany piksantron o dość dobrym profilu kardiotoksyczności i niewielkim ryzyku powikłań sercowo-naczyniowym jest opcją dla pacjentów o dodatkowych obciążeniach. Mamy tu bowiem do czynienia z trochę innym mechanizmem działania niż w przypadku klasycznej antracykliny. Tej antracykliny, jeżeli było pełne leczenie pierwszej linii, tak naprawdę nie daje się powtórzyć, a to jeden z podstawowych leków w schemacie CHOP.
Jak liczna jest grupa, która nie ma dostępu do pełnego wachlarza terapeutycznego? Mowa o opornych pacjentach z agresywną postacią choroby. Pan (przyp. red. Wiesław Jędrzejczak) często mówi, że nowotwory krwi są chorobami niezawinionymi przez pacjenta. Trudno ich uniknąć i nie naszą winą jest to, że się zachorowało. Czy ta świadomość nie zwiększa poczucia odpowiedzialności za to, by zaopiekować się tą grupą?
Prof. Wiesław Jędrzejczak: Rzeczywiście, z punktu widzenia etyki lekarskiej, ale też ogólnoludzkiego, mamy, jako społeczeństwo, zobowiązania przede wszystkim w stosunku do ludzi najbardziej pokrzywdzonych przez los. I niestety jest tak, że choroby układu krwiotwórczego spadają zwykle na ludzi jak grom z jasnego nieba, w sposób zupełnie przez nich niezawiniony. Nikt z nas nie może przewidzieć, kto będzie następny. Musimy się w związku z tym starać, by w ramach środków, które mamy racjonalnie gospodarować, tak by zaspokoić jak największą ilość potrzeb. W pierwszej kolejności te, które nie są zaspokojone przez obecny system. I generalnie rzecz biorąc, funkcja konsultanta krajowego temu służy, by zidentyfikować takie sytuacje, które wymagają szczególnego zaopiekowania, w których lekarz nie ma nic do zaoferowania choremu. Taka sytuacja jest też bardzo trudna dla lekarza. Jeżeli wysyłamy żołnierza na front, a lekarz jest takim żołnierzem, to trzeba mu dać chociaż maczugę, by mógł czymś walczyć. Główne grupy chorych mamy zabezpieczone. Jeśli chodzi o chłoniaka rozlanego z dużej komórki B, to obecna terapia jest tą, która jest w stanie całkowicie wyleczyć 50 procent chorych. Pozostaje oczywiście problemem dla medycyny dotyczący pozostałych chorych, u których stosujemy inne metody, ale dzięki tym pozostałym, znowu część chorych w tej grupie możemy wyleczyć. Bo mniej więcej 50 procent tych chorych kwalifikujących się do przeszczepienia komórek zostaje wyleczonych. Niewyleczeni zostają ci, którzy ze względu na inne schorzenia towarzyszące nie mogą być zakwalifikowani do przeszczepu. Dla nich musimy szukać innych opcji leczniczych.
Decyzje Ministerstwa są cenne dla pacjentów, zwłaszcza młodych, z agresywną, oporną na standardowe leczenie postacią chłoniaka Hodgkina, którzy w ubiegłym roku otrzymali wsparcie. Tu jest niezaspokojona potrzeba, opisana przez naszych ekspertów. Czy pacjenci o których powiedział Pan Profesor, mogą liczyć na pozytywne decyzje refundacyjne?
Izabela Obarska: Tak. Jesteśmy obecnie w procesach refundacyjnych trzech kluczowych leków: piksantronu, ibrutynibu, nivolumabu w chłoniaku Hodgkina, jako kolejnej linii leczenia po brentuksymabie. W przypadku leczenia chłoniaka Hodgkina nivolumabem czekamy jeszcze na rekomendacje AOTMiT. Natomiast najbliżej dopięcia negocjacji mamy piksantron, który jest po wstępnym rozstrzygnięciu ministra, ale w tej chwili firma zapoznaje się z aktami. Wracamy też do negocjacji dotyczących ibrutynibu, który ma złożony wniosek w dwóch wskazaniach. Mamy nadzieję, że być może we wrześniu czy listopadzie któryś z tych preparatów pojawi się na obwieszczeniu. Oprócz tego będziemy przenosić rytuksymab z programu lekowego do katalogu chemioterapii, czyli zniesiemy barierę, o której mówiła wcześniej Pani Profesor. To są nasze plany na kolejne obwieszczenia.
Wiemy, że niektóre terapie w onkologii stosujemy do końca życia. Ale w przypadku piksantronu mówimy o ograniczonym czasie stosowania (ok. 6 cykli). Tu można policzyć ile taka terapia kosztuje.
Monika Długosz-Danecka: Zupełne inaczej wygląda leczenie inhibitorami kinaz, nakierowanymi na szlaki sygnałowe, a inaczej cytostatykiem. Cytostatyku nie możemy stosować do końca życia, a piksantron nim jest. Więc maksymalny czas terapii piksantronem wynosi 6 miesięcy (6 cykli). W badaniu rejestracyjnym jednak połowa populacji leczona była 4 cyklami. Więc ten okres maksymalnie 6 miesięcy to okres przewidywalny. Tu możemy przewidzieć jak długo ten lek może być stosowany. W przypadku inhibitorów kinaz tak nie jest. Głównie chodzi o kwestie kosztu, bo nie umniejsza to w niczym randze inhibitorom kinaz, natomiast leczenie nimi jest do końca życia lub do progresji.
Wiąże się to z kosztami, ale też ze światowymi standardami leczenia pacjentów w tej grupie. Jest szansa, by pacjenci w Polsce byli leczeni zgodnie ze światowymi standardami, we współpracy z Ministerstwem?
Prof. Wiesław Jędrzejczak: Cały czas się staramy. Pacjenci w Polsce na pewno są leczeni zgodnie ze standardami, zwłaszcza pierwszą częścią tych standardów. Z dalszymi mamy niejakie problemy. Ale też trzeba powiedzieć o problemie i barierach, które są ogólnoświatowe. I będą coraz bardziej światowe, bo postęp „galopuje”. Do pewnego stopnia można zrozumieć trudności również różnych płatników, dlatego że czym innym jest sytuacja, w której rozważamy finansowanie jednej możliwości, a czym innym sześciu różnych możliwości leczniczych. I również z punktu widzenia fachowego jest ważna kwestia pozycjonowania wzajemnie tych leków w sytuacji ciągle jeszcze niedostatecznej wiedzy, ponieważ są to leki, które mają jedno lub dwa badania. Czasami z rewelacyjnymi wynikami, ale w dość zawężonych wskazaniach i trudno w tej chwili przewidzieć, jakie będzie docelowe miejsce tych leków w terapii. Z reguły jest tak, że lek jest wprowadzany, poczynając od populacji, która jest aktualnie w najgorszej sytuacji. Ale, jeżeli jest on bardzo skuteczny, to zgodnie z zasadami wiedzy medycznej celowe jest szybkie przeniesienie go do jak najwcześniejszej linii leczenia, bo wówczas za te same koszty on zmaksymalizuje skutki lecznicze. Generalnie walczymy o to, by w miarę możności starać się wyleczyć chorobę. To jest główny cel.
Prof. Jan Walewski: Jeśli mogę dorzucić coś do standardów i rekomendacji, to ostatnio obserwuję zjawisko narastania świadomości w środowisku onkologów, hematologów, że musimy bardziej patrzeć na wartość dowodów. Zalecenia i rekomendacje urodziły się na podstawie świadomości, że nasze zalecenia, postępowanie musi być oparte na dowodach (evidence based medicine). Ten etap mamy już za sobą i nikt tego nie kwestionuje. Pojawiają się tylko nowe metody pozyskiwania tych dowodów. A dowody opierają się przede wszystkim na obiektywnej ocenie parametrów choroby. Mamy teraz taką sytuację, że pojawiają się wyniki badań dotyczących pojedynczej cząsteczki, jaka trafia w mechanizm o postulowanym znaczeniu patogenetycznym. Ale, okazuje się, że korzyść dla pacjenta jest taka, że obiektywnie zmieni się parametr jego choroby, ale jego życie się nie wydłuża. Nie wiadomo, czy jakość życia się poprawia. Wartość terapii, czyli value based medicine opiera się na medycynie całościowej, czyli nie tylko tego parametru choroby, który się obiektywnie poprawia, ale nic właściwie nie oznacza dla pacjenta, bo właściwie jego życie się nie wydłuża ani nie poprawia jakość. To trochę też jest usprawiedliwienie dla trudnych procesów jakie musi przerobić Ministerstwo, by podjąć decyzję o refundacji danego leku, ponieważ koszty związane z samym nowym lekiem są często astronomiczne i jeśli mamy je ponosić jako społeczeństwo, one muszą być uzasadnione wartością zwrotną.
Coraz częściej mówimy o chorobach, czy nawrotowych postaciach choroby, które dotykają wąskich grup pacjentów (200, 300 osób). To jest wyzwaniem dla Ministerstwa podejmowanie tego typu decyzji przy kosztownych terapiach.
Izabela Obarska: Zgadza się, tylko my musimy patrzeć na cały budżet. Mamy nie tylko hematoonkologię, która jest studnią bez dna. Bo przy oporności, jaka pojawia się na leczenie, potrzebny będzie lek za lekiem. I de facto te leki, które dziś wprowadzimy, za trzy lata będą niewystarczające. Zdajemy sobie z tego sprawę. Chciałabym podkreślić, że przez ostatnie miesiące skupiamy się na białych plamach. Na lipcową listę refundacyjną wprowadzamy w końcu pierwszą linię dla pacjentów z rakiem jelita grubego, czego nie było od lat! My też nie chcemy leczyć pacjentów w trzeciej – paliatywnej linii, tylko przesuwać leki o udowodnionej skuteczności do pierwszej linii. Są to czasem wybory między bardzo kosztownymi lekami dla małej populacji, a kosztownymi dla dużej populacji. Musimy więc balansować między drogimi terapiami dla wąskiej grupy chorych, nie zapominając o szerszej populacji pacjentów. Nie możemy myśleć, że terapia jest wprawdzie kosztowna, ale dla wąskiej grupy. Bo np. szersza grupa pacjentów przez lata była właściwie bez pierwszej linii leczenia. Przykładem może być olbrzymia populacja pacjentów z rakiem jelita grubego.
Podsumowując naszą rozmowę, chciałabym zapytać co jest teraz dla lekarzy, hamatoonkologów i dla pacjentów chorujących na te schorzenia priorytetem?
Prof. Jan Walewski: Pan Prof. Jędrzejczak powiedział, że jednak większość chorych na nowotwór układu krwiotwórczego, pacjentów hematoonkologicznych odnosi korzyści z tych możliwości jakie są obecnie. Jest mniejsza grupa chorych, którzy wykazują oporną chorobę i oni stanowią to wyzwanie. Myślę, że z punktu widzenia lekarzy zajmujących się tą grupą chorych największym wyzwaniem jest ocena dowodów, których jest bardzo dużo. I przykładem tego był zjazd w Lugano. Ilość informacji o nowych możliwościach była tam kolosalna. Teraz naszą rolą i odpowiedzialnością jest ocenić te informacje. Moim zdaniem niewątpliwie utwierdza się szlak immunoterapii jako celny i obiecujący. A jeśli chodzi o nowe cząsteczki, to przed nami jeszcze długa droga oceny, aby nie ulec złudzeniu, że sam parametr dotyczący choroby jest czymś co powinno decydować o wartości leczenia.
Dziękuję za spotkanie i rozmowę.
