Dużo mówi się na temat właściwego żywienia. Zwraca się uwagę, że konserwanty przyczyniają się do powstawania alergii, nudności czy bólu głowy. Jednocześnie wzrasta moda na ekologiczną żywność. Tymczasem zarówno „niezdrowa”, jak i „zdrowa” żywność wchodzi w interakcje z lekami. Niewiele tego typu informacji trafia do lekarza czy farmaceuty, a jeszcze mniej do pacjenta. Przez interakcję lek – żywność rozumiemy zmianę farmakokinetyki bądź farmakodynamiki ksenobiotyku. Nie tylko żywność może wpływać na działanie leku, ale też sam lek może zaburzać przyswajanie składników pokarmowych.
Losy leku w ustroju – faza farmakokinetyczna
W organizmie lek traktowany jest jak substancja obca, a jego losy w ustroju można w skrócie opisać jako LADME, czyli: L – uwalnianie (ang. liberation) , A – wchłanianie (ang. absorption), D – dystrybucja, M – metabolizm i E – eliminacja. Spośród wszystkich etapów największy wpływ pożywienia na substancje farmakologiczne występuje podczas wchłaniania, bo aż 60%, następnie podczas metabolizmu – 27,14% i stosunkowo rzadko w czasie wydalania –12,86%.
Wpływ żywności na wchłanianie leków
Wpływ pożywienia na biodostępność leku objawia się przyspieszeniem, opóźnieniem, zwiększeniem lub zmniejszeniem wchłaniania leku. Dzięki bogato unaczynionej błonie podjęzykowej absorpcja leku podanego per os rozpoczyna się już w jamie ustnej. Ta cecha służy lekom, od których oczekujemy natychmiastowego działania, np. nitrogliceryna. Następnym miejscem jest żołądek. Związki zasadowe wchłaniają się trudniej z powodu jonizacji w kwasowym środowisku żołądka. Lepiej wchłaniają się substancje obojętne lub mające właściwości słabego kwasu.
Składniki pokarmu mogą tworzyć z lekami związki, np. żelazo dostarczane z pożywieniem wiąże tetracyklinę i ciprofloxacynę, w efekcie czego organizm nie może ich wchłonąć. Podobna interakcja występuje pomiędzy jonami wapnia, w które obfituje nabiał, a które w połączeniu z tetracyklinami i fluorochinolonami powodują zmniejszenie stężenia leku we krwi o ok. 50%. Preparatem, który trudniej wchodzi w reakcje z produktami mlecznymi niż pozostałe tetracykliny jest doksycyklina. Spożycie tego leku wraz ze szklanką mleka może powodować 20% zmniejszenie jego stężenia we krwi.
Wpływ żywności na dystrybucję leku
Ksenobiotyk po wchłonięciu do krwiobiegu zostaje rozmieszczony w jednym z kompartymentów, w którym ujawnia swoje działanie farmakologiczne. W zdecydowanej większości nośnikiem leków we krwi są albuminy. Lek przez nie związany nie ulega metabolizmowi, nie wywiera efektu farmakologicznego, nie przenika przez błony komórkowe, a stanowi swego rodzaju rezerwuar znajdujący się w stanie równowagi dynamicznej z frakcją niezwiązaną. Oznacza to, że jeżeli lek z frakcji niezwiązanej zostanie wydalony z organizmu, wówczas na jego miejsce jest uwalniany ten z połączeń albuminowych. Trzeba jednak mieć na uwadze, że budowa białek umożliwia zarówno wiązanie substancji obcych (leki, składniki żywności), jak i fizjologicznych (niektóre hormony, kwasy tłuszczowe). Związki konkurują o miejsce wiązania, efektem czego jest eliminacja substancji o mniejszym powinowactwie. Dlatego wysokotłuszczowa dieta jest niewskazana przy stosowaniu leków o wysokim stopniu wiązania z białkami (rzędu 90%) np. warfaryna, furosemid, diazepam, chloropromazyna oraz leków o wąskim indeksie terapeutycznym. Istnieją wysoce wrażliwe leki, np. fenytoina i kwas walproinowy, które mają zarówno wąski indeks terapeutyczny, jak i silnie wiążą się z albuminami.
Wpływ żywności na metabolizm leków
Biotransformacja leków zależy od enzymów, które je metabolizują. Proces ten zachodzi w dwóch etapach. Pierwszy etap to modyfikacja struktury chemicznej substancji czynnej zachodząca podczas utleniania, redukcji bądź hydrolizy. Druga faza to sprzęganie metabolitów oraz frakcji niemetabolizowanej. Interesującą interakcją na poziomie metabolizmu jest indukowanie cytochromu P450 przez związki indolowe, w które bogate są warzywa z rodzaju Brassica: brukselka, kapusta, kalafior. Związki indolowe na skutek indukowania metabolizmu zmniejszają stężenie fenazonu i barbitalu.
Pokarmy bogate w witaminę K zmniejszają siłę działania antywitamin K: warfaryny i acenokumarolu. Równoczesne spożywanie produktów bogatych w tę witaminę, może spowodować zwiększenie krzepliwości krwi i w konsekwencji zakrzepicę, zator płucny czy zawał serca.
Na uwagę zasługuje również interakcja między inhibitorami monoaminooksydazy (IMAO) z aminą biogenną – tyraminą. U podstaw tej interakcji leży fakt, że tyramina uwalnia z zakończeń synaptycznych norepinefrynę, a IMAO hamują enzym rozkładający ten neuroprzekaźnik. Interakcja generuje silne działanie pobudzające układ adrenergiczny. U chorego następuje wzrost ciśnienia tętniczego krwi, kołatanie serca, może dojść do przełomu nadciśnieniowego, który bywa przyczyną krwawienia śródczaszkowego, a w konsekwencji zgonu pacjenta.
Wpływ żywności na wydalanie leków
Zasadniczym warunkiem wydalania leku i produktów jego metabolizmu jest polarna budowa cząsteczki. W tym celu mają miejsce reakcje I i II fazy. Zmodyfikowany w tych reakcjach lek trafia głównie do nerek, gdzie przedostaje się do moczu i w wyniku dysocjacji przekształca się w formę zjonizowaną. Postać jonu, zabezpiecza przed resorpcją zwrotną leku w kanalikach nerkowych. Spożywanie mięsa, ryb, jaj, serów lub produktów zbożowych może wpływać na zmianę pH moczu. Niskie pH sprzyja wydalaniu słabych zasad, które w takich warunkach są w postaci zdysocjowanej. Natomiast pokarmy takie, jak: mleko, warzywa, owoce, podnoszą wartość pH moczu, co z kolei sprzyja wydalaniu leków, które są słabymi kwasami.
Jedną z najistotniejszych klinicznie interakcji, jakie zachodzą na etapie wydalania, jest interakcja pomiędzy dietą niskosodową a preparatami litu. Niski poziom sodu powoduje resorpcję zwrotną jonów litu w kanalikach nerkowych. Ponieważ lit ma jeden z najwęższych indeksów terapeutycznych (0,6–1,0 mmol/dm³), dodatkowe wchłanianie zwrotne jonów litu w nerkach wywołuje działanie toksyczne leku. Jeśli w dodatku pacjent choruje na nadciśnienie tętnicze i niewydolność serca lub raka żołądka, gdzie w ramach profilaktyki zaleca się ograniczenie spożywania soli, dochodzi do dramatycznego wzrostu wchłaniania zwrotnego litu. Konsekwencją tego jest wzrost ciśnienia krwi, tachykardia, zaburzenia rytmu serca, którym właśnie, przez ograniczenie spożycia sodu, staraliśmy się zapobiec.
W przypadku interakcji leku z żywnością znaczenie ma nie tylko to, kiedy zjemy, ale równie ważne jest, co zjemy:
- Posiłki bogatotłuszczowe mogą przyspieszać i zwiększać wchłanianie leków o dużej lipofilności: leki p-grzybicze, leki psychotropowe, β-blokery, co w przypadku tych ostatnich powoduje zwolnienie czynności serca, niewydolność serca, niedociśnienie tętnicze, a nawet blok przedsionkowo-komorowy. Posiłki z dużą zawartością tłuszczu, przyjmowane wraz z trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi (TLPD), mogą powodować: napady drgawek, spadek ciśnienia, zaburzenia świadomości oraz snu. Jednak zbyt mała zawartość tłuszczu w pożywieniu powoduje zmniejszoną produkcję żółci, zmniejsza się trawienie lipidów przy jednoczesnym ograniczeniu tworzenia miceli, co bezpośrednio wpływa na zmniejszenie absorpcji leków, które rozpuszczają się tłuszczach.
- Dieta ubogobiałkowa spowalnia opróżnianie żołądka, utrudnia transport leku do jelita cienkiego i spowalnia biotransformację ksenobiotyków, co przyczynia się do zwiększenia toksyczności leków. Z kolei dieta bogatobiałkowa powoduje obniżenie wchłaniania lewodopy i zmniejszenie jej biodostępności.
- Produkty zawierające błonnik (np. płatki owsiane, chleb razowy, otręby) powodują zmniejszenie wchłaniania niektórych leków (preparaty naparstnicy, TLPD) lub tworzą z nimi kompleksy trudne do wchłonięcia. Błonnik powoduje obniżenie stężenia litu we krwi. Korzystne interakcje zaobserwowano w połączeniu błonnika z lewodopą stosowaną u osób cierpiących na chorobę Parkinsona. Błonnik przyspiesza perystaltykę jelit oraz skraca czas opróżniania żołądka, przez co zwiększa się wchłanianie, a jednocześnie stężenie lewodopy we krwi.
- Dieta wegetariańska powoduje alkalizację treści żołądkowo-jelitowej, ułatwiając wchłanianie leków zasadowych, a utrudniając wchłanianie leków kwaśnych. Z kolei przyjmowanie pokarmów i napojów o kwaśnym pH powoduje zakwaszenie treści żołądkowo-jelitowej, zwiększając w ten sposób wchłanianie leków o charakterze kwaśnym. Kwaśne jest jednak nie tylko to, co ma kwaśny smak. Należy oddzielić kwestię smaku od charakteru chemicznego produktu i zwracać uwagę pacjentów na to, że popularne słodkie napoje, w rzeczywistości mają kwaśny charakter.
Na czczo czy po jedzeniu
W przypadku podania leku na czczo zachodzi szybkie opróżnienie żołądka, wchłanianie leku, a w efekcie szybki wzrost stężenia leku we krwi. Natomiast spożycie posiłku opóźnia opróżnianie żołądka, co powoduje dłuższy pasaż leku. W przypadku niektórych leków jest to proces korzystny, np. dłuższe przebywanie w żołądku leków trudno rozpuszczalnych w środowisku jelita cienkiego powoduje zwiększenie ich wchłaniania, np. digoksyna i kortykosteroidy. Pokarm może wywołać również skutki niepożądane, jak np. opóźnienie osiągnięcia maksymalnego poziomu leku i zmniejszenie maksymalnego stężenia we krwi, czego ofiarami są amoksycylina i kaptopril. W przypadku wspomnianego antybiotyku, wchłanianie jest opóźnione w obecności pokarmu. W przypadku kaptoprilu – zmniejszone o około 45%.
Jeszcze inne leki powinny być przyjmowane na czczo, głównie ze względu na łączenie się w przewodzie pokarmowym z jonami dwuwartościowymi zawartymi w pokarmie. W tej grupie wymienia się m.in. stosowane w leczeniu osteoporozy: alendronian i etydronian, a także felodypinę (inhibitor kanału wapniowego).
Wszystkie leki, których wchłanianie jest zaburzone w wyniku interakcji ze składnikami żywności, powinny być zażywane na czczo, najlepiej 1–2 godziny przed jedzeniem oraz nie wcześniej niż 2 godziny po spożyciu posiłku. Takie ramy czasowe uznaje się za wystarczająco długi okres, żeby nie doszło do istotnych interakcji leku z posiłkiem, który może zmniejszyć lub zwiększyć jego wchłanianie.
To drink or not to drink
Powszechnie wiadomo, że wskazane jest popijanie leków szklanką wody. Powodem takich zaleceń jest konieczność rozpuszczenia leku w celu umożliwienia wchłaniania, a podanie dużej ilości płynu przyspiesza ten proces. Szybkie wchłanianie jest ważne w odniesieniu do leków nietrwałych w środowisku soków trawiennych. W takim przypadku płyn spełnia dwie funkcje: rozcieńcza soki trawienne i rozpuszcza osłonkę leku. Przykładem mogą być antybiotyki z grupy penicylin, nietrwałe w kwasowym środowisku żołądka. Do popijania leków nietrwałych w środowisku kwasowym nie należy stosować soków z cytrusów, coli, soku żurawinowego czy toników. Cola ma jeszcze inną poważną interakcję – z ibuprofenem. Ibuprofen to pochodna kwasu propionowego i podobnie jak cola ma kwasowy charakter. W związku z tym ibuprofen nie ulega dysocjacji, w efekcie czego wchłonie się większa dawka.
Pisząc o możliwości wystąpienia interakcji związanych z zażywaniem leków, należy wspomnieć o ryzyku, które jest związane ze spożyciem soków owocowych. Najbardziej znaną i najważniejszą, z uwagi na częstość występowania, interakcją na etapie biotransformacji są procesy z udziałem soku grejpfrutowego. Sok ten jest silnym inhibitorem cytochromu CYP3A4, a w mniejszym stopniu również cytochromu CYP1A2. Przyczyną inhibicji metabolizmu leków są głównie: naryngenina i 6,7 – dihydroksybergamotyna. W wyniku interakcji dochodzi do wzrostu stężenia leku we krwi oraz wzmożonego działania, a po przekroczeniu indeksu terapeutycznego – działania toksycznego. Do najważniejszych leków, których biotransformacja jest hamowana przez związki czynne zawarte w grejpfrutach należą: alprazolam, astemizol, cyklosporyna A, inhibitory kanału wapniowego (nitrendypina, nifedypina, nimodypina), metadon, fentanyl, paklitaksel, statyny (lowastatyna, atorwastatyna, simwastatyna). Ponieważ wiele grup leków nie zostało dotychczas przebadanych pod kątem interakcji z sokiem grejpfrutowym, nie należy go spożywać w przypadku leczenia farmakologicznego.
Niektóre leki stosowane w zakażeniach, należące do grupy fluorochinolonów, wchodzą w interakcje z sokiem pomarańczowym, który w połączeniu z ciprofloksacyną hamuje jej wchłanianie i powoduje zmniejszenie maksymalnego stężenia leku o 21%. Jeżeli wspomniany sok jest „wzmacniany” wapniem, stężenie ciprofloksacyny będzie niższe nawet o 41%. Soku z żurawiny, tak chętnie popijany w czasie drobnych infekcji dolnych dróg moczowych, zawiera triterpeny, które wykazują działanie hamujące na izoenzymy CYP3A4 i CYP2C9. Stąd picie soku przy jednoczesnym stosowaniu warfaryny może spowodować zmiany w wartości INR oraz doprowadzić do krwawień.
Mleko, pomimo swoich niewątpliwych właściwości prozdrowotnych, podnosi pH soku żołądkowego, powodując rozpuszczenie się otoczki tabletki już w żołądku. Nastręcza to kłopotów w przypadku molekuł, które mogą wywołać podrażnienie błony śluzowej żołądka, a które powinny rozpuścić się dopiero w jelicie cienkim.
Na koniec interakcja, o którą pacjenci pytają najczęściej. Mowa o interakcji leków z akoholem. Jest pewna prawidłowość, wedle której, jeśli pacjent zostanie poinformowany, że leku nie można łączyć z alkoholem, to zastosuje się do zaleceń. Zazwyczaj nie przyjmie leku. Alkohol podlega takim samym procesom LADME jak inne ksenobiotyki. Podobnie jak leki, metabolizowany jest w wątrobie przy współudziale cytochromu P450, stąd wzrasta ryzyko niebezpiecznych interakcji na etapie metabolizmu. W zależności od częstości spożycia alkohol może zwiększać bądź zmniejszać intensywność metabolizowania leków. Po jednorazowym spożyciu powoduje konkurencyjność ksenobiotyków o enzymy i hamowanie metabolizmu leków. Jednak przy przewlekłym stosowaniu, pobudza układ enzymatyczny, powodując szybszy metabolizm i eliminację leku. Jedną z często odnotowywanych interakcji lek – alkohol jest interakcja alkoholu z paracetamolem. U osób nadużywających alkoholu pula glutationu, z którym sprzęga się paracetamol, jest mała ze względu na konieczność eliminacji z organizmu metabolitów alkoholu. Leki działające na OUN w kontakcie z alkoholem są szczególnie niebezpieczne, gdyż ich aktywność zostaje zmniejszona nawet po zaprzestaniu spożywania alkoholu na czas leczenia. Udowodniono, że u osób chronicznie nadużywających alkoholu diazepam i inne benzodiazepiny, stosowane przez pacjentów, którzy zaprzestali spożywania alkoholu na czas leczenia, są szybciej metabolizowane i wydalane z organizmu. Inne skutki obserwuje się podczas jednoczesnego spożywania benzodiazepin i alkoholu. W takim przypadku następuje zatrucie benzodiazepinami ze względu na wysycenie przez etanol enzymów metabolizujących lek.
Jak w trzeciej zasadzie dynamiki Newtona
Jak pożywienie wpływa na losy leku w organizmie, tak lek wpływa na składniki zawarte w pożywieniu. Dla przykładu pankreatyna czy sulfasalazyna stosowane przewlekle, mogą doprowadzić do niedoborów kwasu foliowego. Wykazano, że niskie poziomy witaminy B6 i kwasu foliowego powodują zaburzenia przemiany homocysteiny, następuje wzrost jej stężenia, co prowadzi do wzrostu ryzyka miażdżycy naczyń tętniczych i żylnych. Kolejnym przykładem molekuł, które zmieniają wchłanianie składników pokarmowych, jest stosowanie inhibitorów pompy protonowej (IPP), jak omeprazol, czy leków hamujących wydzielanie soku żołądkowego (poprzez działanie na receptory H2, np. ranitydyna). Uniemożliwiają one wchłanianie witaminy B12. Dodatkowo IPP zmniejszają wchłanianie żelaza. Leki z grupy antacida (leczenie choroby wrzodowej żołądka) mogą wiązać zawarte w pokarmie fosforany. Prowadzi to do zmniejszonego wchłaniania anionów, a w konsekwencji do ich niskiego poziomu w osoczu krwi. Jest to jedna z przyczyn osteomalacji. Ponadto leki obniżające stężenie cholesterolu we krwi mogą powodować osłabienie wchłaniania witamin A, B12, D oraz K, kwasu foliowego, wapnia, żelaza i cynku.
Trawa, runo leśne, kamienie i ziemia
Wydaje się, że to jedyne, co nie powoduje interakcji z lekami. Interakcje są nieuniknione, a kluczem do ich zrozumienia jest znajomość fizjologii, farmakologii i podstaw reakcji chemicznych. Niemniej jednak niezmiennie aktualne pozostają zasady: przestrzegać zaleceń lekarskich, czytać ulotki leków i jeść z umiarem.
Źródło: „Służba Zdrowia” 10/2018
