Czy nowy lek zmieni sposób leczenia SM? Są wyniki badań.
Okrelizumab firmy Roche jest pierwszym badanym produktem leczniczym, który uzyskał pozytywne wyniki w kluczowym badaniu dotyczącym leczenia zarówno rzutowej, jak i pierwotnie postępującej postaci stwardnienia rozsianego (SM)
- Okrelizumab wykazał przewagę nad interferonem beta-1a (Rebif®) w dwóch identycznych badaniach III fazy z udziałem pacjentów, u których rozpoznano postać rzutową SM— najczęściej występującą postać tej choroby
- Okrelizumab jest pierwszym badanym produktem leczniczym, który wykazał skuteczność w badaniu klinicznym III fazy w pierwotnie postępującej postaci SM
- Uzyskane w badaniu III fazy dane dotyczące okrelizumabu zostaną przedstawione podczas 31. Kongresu Europejskiego Komitetu ds. Leczenia i Badań Naukowych Dotyczących Stwardnienia Rozsianego (European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis, ECTRIMS), który odbywa się w dniach 7–10 października w Barcelonie w Hiszpanii
Firma Roche ogłosiła pozytywne wyniki trzech kluczowych badań III fazy, w których oceniano stosowanie okrelizumabu u chorych cierpiących na rzutową oraz pierwotnie postępującą postać SM. Wyniki dwóch identycznych badań (OPERA I i OPERA II) w rzutowej postaci SM (występującej u około 85% chorych), wykazały przewagę okrelizumabu nad interferonem beta-1a (Rebif®- powszechnie stosowany w leczeniu SM), pod względem zmniejszenia wartości trzech głównych wskaźników aktywności choroby w trakcie trwającego 2 lata badania kontrolowanego.
W kolejnym badaniu (ORATORIO) z udziałem pacjentów chorych na pierwotnie postępującą postać SM (PPMS), którą charakteryzuje systematyczne nasilanie się objawów, na ogół bez wyraźnych okresów rzutów i remisji, stosowanie okrelizumabu w porównaniu z placebo powodowało istotne ograniczenie progresji klinicznej niesprawności, która utrzymywała się przez co najmniej 12 tygodni (pierwszorzędowy punkt końcowy) lub przez 24 tygodnie (drugorzędowy punkt końcowy). Ponadto w badaniu osiągnięto inne zakładane drugorzędowe punkty końcowe: skrócenie czasu potrzebnego do pokonania odległości 7,5 metra, zmniejszenie liczby przewlekłych ognisk zapalnych w mózgu oraz spowolnienie utraty objętości mózgu.
„Wyniki tych trzech kluczowych badań mogą doprowadzić do całkowitej zmiany sposobu leczenia stwardnienia rozsianego” — powiedziała dr Sandra Horning, Chief Medical Officer i Head of Global Product Development. „Okrelizumab to pierwszy badany produkt leczniczy, który doprowadził do istotnego ograniczenia progresji niesprawności u chorych na rzutową postać SM, a także u chorych na pierwotnie postępującą postać SM, na którą nie ma aktualnie zarejestrowanych leków. Bardzo zależy nam na współpracy z właściwymi urzędami zajmującymi się rejestracją leków, aby umożliwić chorym na stwardnienie rozsiane dostęp do tego badanego produktu leczniczego, tak szybko, jak jest to możliwe.”
„Uzyskane wyniki wskazują na kluczową rolę limfocytów B, a tym samym wymuszają zmianę sposobu myślenia o stwardnieniu rozsianym” — powiedział dr Stephen Hauser, przewodniczący naukowego komitetu koordynacyjnego badań OPERA oraz szef Instytutu Neurologii Wydziału Medycznego Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Francisco. „Mogą też zachęcić osoby zainteresowane terapiami SM do rozważenia wcześniejszego rozpoczęcia terapii tej choroby. Obecnie wielu lekarzy czeka z podawaniem leków, które uważa się za skuteczniejsze w leczeniu SM, do czasu, gdy choroba będzie bardziej zaawansowana. Pacjenci i ich lekarze potrzebują nowych terapii, które będą bardziej skuteczne niż standardowo stosowany interferon, a jednocześnie będą miały podobny profil bezpieczeństwa”.
„To ważny moment dla wszystkich osób zainteresowanych terapiami SM” — powiedział dr n. med. Xavier Montalban, przewodniczący naukowego komitetu koordynacyjnego badania ORATORIO i profesor Wydziału Neurologii i Neuroimmunologii Szpitala Klinicznego Vall d’Hebron i Instytutu Badawczego w Barcelonie.
„Od kilkudziesięciu lat w kolejnych badaniach nie udawało się wykazać skuteczności jakiegokolwiek leku leczeniu pierwotnie postępującej postaci SM. Teraz, po raz pierwszy, mamy do czynienia z pozytywnymi wynikami badania fazy III z udziałem osób chorych na tą destrukcyjną postać choroby”.
Firma Roche zamierza złożyć wniosek o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu okrelizumabu do stosowania w leczeniu rzutowej oraz pierwotnie postępującej postaci SM. Dane dotyczące okrelizumabu uzyskane w badaniach OPERA I i II oraz w badaniu ORATORIO zostaną przedłożone urzędom ds. rejestracji leków w poszczególnych krajach na początku 2016 r.
Badania OPERA I i OPERA II poświęcone postaci rzutowej SM
Wyniki badań OPERA I i OPERA II zostaną przedstawione na przez dr. S. Hausera w piątek 9 października (abstrakt nr 246, 14:40–14:52 CET). Badania OPERA I i OPERA II to międzynarodowe, wieloośrodkowe, randomizowane badania fazy III prowadzone metodą podwójnie ślepej i podwójnie pozorowanej próby, w których porównywano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania okrelizumabu (w dawce 600 mg podawanej w dożylnym wlewie co sześć miesięcy) i interferonu beta-1a (w dawce 44 μg podawanej w podskórnym wstrzyknięciu trzy razy w tygodniu) u 1656 pacjentów chorych na rzutową postać SM (np. rzutowo-ustępującą lub wtórnie-postępującą z rzutami) .
W badaniach OPERA I i OPERA II stosowanie okrelizumabu w porównaniu z interferonem beta-1a powodowało istotne, niemal 50-procentowe zmniejszenie wartości rocznego wskaźnika rzutów (annualized relapse rate, ARR) w okresie dwóch lat, który stanowił pierwszorzędowy punkt końcowy w obu badaniach.. Ponadto osiągnięto drugorzędowe punkty końcowe dla okrelizumabu: istotne opóźnienie potwierdzonej progresji niesprawności ( rozumianej jako utrata sprawności ruchowej ocenianej wg rozszerzonej skali niesprawności ruchowej [Expanded Disability Status Scale, EDSS]) o około 40%, utrzymującej się przez 12 tygodni oraz przez 24 tygodnie w porównaniu z interferonem beta-1a, wykazane w zaplanowanych wcześniej zbiorczych analizach danych z obu badań (odpowiednio p = 0,0006 i p = 0,0025). Stosowanie okrelizumabu powodowało również istotne zmniejszenie ostrego stanu zapalnego w przebiegu SM i uszkodzenia mózgu (całkowitej liczby zmian podlegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu w obrazach T1-zależnych rezonansu magnetycznego [MRI]) po 24, 48 i 96 tygodniach o ponad 90% oraz pojawienie się przewlekłych lub powiększających się obszarów uszkodzenia mózgu związanego z SM (hiperintensywnych zmian w obrazach T2-zależnych) po 24, 48 i 96 tygodniach o około 80% w porównaniu z interferonem beta-1a.
Dane uzyskane w badaniach fazy III dotyczące postaci rzutowej SM wykazały:
- zmniejszenie wartości ARR o 46% i 47% w okresie dwóch lat, odpowiednio w badaniach OPERA I i OPERA II (p < 0,0001 i p < 0,0001) w porównaniu z interferonem beta-1a,
- zmniejszenie ryzyka utrzymującej się przez 12 tygodni potwierdzonej progresji niesprawności(CDP) o 43% i 37%, odpowiednio w badaniach OPERA I i OPERA II, (p = 0,0139 i p = 0,0169) w porównaniu z interferonem beta-1a,
- zmniejszenie ryzyka utrzymującej się przez 24 tygodni potwierdzonej progresji niesprawności (CDP) o 43% i 37% , odpowiednio w badaniach OPERA I i OPERA II (p = 0,0278 i p = 0,0370) w porównaniu z interferonem beta-1a,
- zmniejszenie całkowitej liczby zmian podlegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu w obrazach T1-zależnych o 94% i 95%, odpowiednio w badaniach OPERA I i OPERA II (p < 0,0001 i p < 0,0001) w porównaniu z interferonem beta-1a,
- zmniejszenie całkowitej liczby nowych i/lub powiększających się hiperintensywnych zmian w obrazach T2-zależnych o 77% i 83%, odpowiednio w badaniach OPERA I i OPERA II (p < 0,0001 i p < 0,0001) w porównaniu z interferonem beta-1a.
Ogółem w zbiorczej analizie danych z obu badań w grupie leczenia okrelizumabem odsetek pacjentów, u których występowały zdarzenia niepożądane, był podobny jak w grupie leczenia interferonem beta-1a (w obu grupach leczenia wyniósł on 83,3%). Do najczęściej występujących zdarzeń niepożądanych związanych ze stosowaniem okrelizumabu należały reakcje związane z wlewem (u 34,3% pacjentów leczonych okrelizumabem odnotowano co najmniej jedną reakcję związaną z wlewem, w porównaniu z 9,7% pacjentów leczonych interferonem beta-1a). W grupie leczenia okrelizumabem odsetek pacjentów, u których występowały ciężkie zdarzenia niepożądane, w tym ciężkie zakażenia, był podobny jak w grupie leczenia interferonem beta-1a (wyniósł on odpowiednio 6,9% i 8,7%).
Badanie ORATORIO w PPMS
Wyniki uzyskane w badaniu ORATORIO zostaną przedstawione przez profesora Montalbana jako jedno z najnowszych doniesień naukowych w sobotę 10 października (abstrakt nr 2368, 8:52–9:03 CET). Badanie ORATORIO jest międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem fazy III prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w którym oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania okrelizumabu (w dawce 600 mg podawanej w dwóch dożylnych wlewach po 300 mg w odstępach dwutygodniowych, co 6 miesięcy), w porównaniu z placebo, u 732 chorych na PPMS . W przeciwieństwie do badań OPERA I i OPERA II, w których leczenie z zastosowaniem ślepej próby było prowadzone przez dwa lata, w badaniu ORATORIO leczenie z zastosowaniem ślepej próby kontynuowano do czasu, gdy każdy pacjent przyjął okrelizumab lub placebo, przez co najmniej 120 tygodni i gdy w badaniu została osiągnięta określona wcześniej liczba zdarzeń w postaci CDP.
W badaniu ORATORIO osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy i wykazano, że stosowanie okrelizumabu w porównaniu z placebo powoduje istotne, 24-procentowe zmniejszenie ryzyka progresji klinicznej niesprawności utrzymującej się przez co najmniej 12 tygodni, oceniane według rozszerzonej skali niesprawności ruchowej (EDSS; p = 0,0321). Ponadto w porównaniu z placebo okrelizumab powodował istotne, 25-procentowe zmniejszenie ryzyka progresji klinicznej niesprawności utrzymującej się przez co najmniej 24 tygodnie (p = 0,0365), oraz skrócenie czasu potrzebnego do pokonania odległości 7,5 metra (Timed 25-Foot Walk, T25-FW) o 29% w okresie 120 tygodni (p = 0,0404). Stosowanie okrelizumabu powodowało zmniejszenie liczby hiperintensywnych zmian w obrazach T2-zależnych o 3,4% w okresie 120 tygodni w porównaniu z placebo, którego stosowanie wiązało się ze zwiększeniem liczby zmian w obrazach T2-zależnych o 7,4% (p < 0,0001). Stosowanie okrelizumabu powodowało spowolnienie utraty objętości całego mózgu w okresie 120 tygodni o 17,5% w porównaniu z placebo (p = 0,0206).
Ogółem w grupie leczenia okrelizumabem odsetek pacjentów, u których występowały zdarzenia niepożądane, był podobny jak w grupie stosowania placebo (wyniósł on odpowiednio 95,1% i 90,0%). Do najczęściej występujących zdarzeń niepożądanych związanych ze stosowaniem okrelizumabu należały reakcje związane z wlewem (39,9% w przypadku okrelizumabu i 25,5% w przypadku placebo). W grupie leczenia okrelizumabem odsetek pacjentów, u których występowały ciężkie zdarzenia niepożądane, w tym ciężkie zakażenia, był podobny jak w grupie stosowania placebo (wyniósł on odpowiednio 20,4% i 22,2%).
Okrelizumab
Okrelizumab jest eksperymentalnym humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym wybiórczo nakierowanym na limfocyty B z obecnością antygenu CD20. CD20-dodatnie limfocyty B są szczególnym rodzajem komórek układu odpornościowego, które mają kluczowy udział w niszczeniu osłonki mielinowej (izolującej i wzmacniającej komórki nerwowe) i aksonów (komórek nerwowych), co może powodować niepełnosprawność u chorych na SM. Jak wynika z badań przedklinicznych, okrelizumab wiąże się z powierzchniowym białkiem CD20, który ulega ekspresji na określonych limfocytach B, ale nie na komórkach macierzystych ani plazmocytach, dzięki czemu ważne funkcje układu odpornościowego mogą zostać zachowane.
Program badań klinicznych fazy III dotyczących stosowania okrelizumabu obejmuje trzy badania: OPERA I, OPERA II i ORATORIO.
