Thinkstock / Getty Images[/caption]Mechanizm powstawania depresji jest słabo poznany, a leki przeciwdepresyjne są mniej skuteczne od terapii elektrowstrząsami, niewiele lepsze od placebo: 40 proc. vs. 60 proc. Choć mechanizmy działania leków zbadano na poziomie biochemicznym, wciąż nie są jasne ich korelacje z efektem terapeutycznym.
Dotąd wszystko, co wiemy na temat neurobiologii depresji, wynikało a posteriori z badania mechanizmów działania leków – twierdzi prof. Adam Płaźnik z Zakładu Neurochemii Instytutu Neurologii i Psychiatrii w Warszawie. Pierwsza biologiczna koncepcja patogenezy depresji łączyła ją z niedoborem neuroprzekaźników noradrenaliny, dopaminy i serotoniny, a poszukiwanie leków przeciwdepresyjnych determinowały idee neurofizjologicznych zaburzeń w układzie nagrody oraz biochemiczna idea zmian w biosyntezie neuronów serotoninergicznych 5-HT i amin katecholowych.
Większość leków modyfikowała neuroprzekaźnictwo serotoninergiczne i/lub noradrenergiczne lub dopaminergiczne, działając na uwalnianie, wychwyt, metabolizm oraz na receptory tych neuroprzekaźników. Grupę imipraminy i amitryptyliny zastąpiły następnie selektywne receptory wychwytu zwrotnego serotoniny, np. fluoksetyna, a w III generacji leki blokujące transportery dla noradrenaliny i serotoniny.
Do niedawna sądzono – tłumaczy prof. Płaźnik – że latencja leków wynika z uruchomienia procesu neurogenezy, zahamowanego przez kortyzol. Jednak niektóre dane wykazują brak związku między pobudzającymi neurogenezę lekami przeciwdepresyjnymi a efektem klinicznym. Wiele mechanizmów działania leków zbadano na poziomie biochemicznym, ale nie znamy ich korelacji z efektem terapeutycznym. Neurogeneza, hipofunkcja kory przedczołowej są ze sobą jakoś powiązane, ale nie ma danych pozwalających na stworzenie całościowego modelu ich funkcji – twierdzi profesor.
Nie wiemy też – zwraca uwagę – dlaczego stosuje się leki działające na układy noradrenergiczny i serotoninergiczny, skoro z punktu widzenia nastroju dopaminergiczny gra pierwsze skrzypce, a także, czy wenlafaksyna blokuje selektywnie wychwyt zwrotny neuroprzekaźników w układach serotoninergicznym i noradrenergicznym czy też nasila ich aktywność.
Najpierw obecność neurogenezy w dorosłym mózgu zaobserwowali badacze ptaków śpiewających – wyjaśnia prof. Krzysztof Wędzony, dyrektor Instytutu Farmakologii PAN w Krakowie. – Kanarek corocznie przygotowuje inną pieśń godową, a jej tworzenie, w czymś będącym ekwiwalentem szczurzego hipokampa, jest związane z generacją nowych neuronów, co dowodzi plastyczności ptasiego mózgu. Potem Elisabeth Gould z laboratorium Bruce`a McEwena potwierdziła neurogenezę, licząc komórki w hipokampie w pracy mającej pokazać obkurczanie się hipokampa zestresowanego szczura.
Wciąż miała więcej neuronów niż powinna. Odkrycie to zweryfikowano pod kątem związku z patofizjologią depresji. Udowodniono hipotezę, że zaburzone tworzenie się nowych neuronów w hipokampie prowadzi do depresji: zwierzę poddano stresowi, zahamowano neurogenezę, podano leki przeciwdepresyjne i wróciło ono do zdrowia.
Badano też zaburzenia regulacji układu limbicznego. Obserwowano nasilone uwalnianie kortykoliberyny w podwzgórzu, która, prócz tego, że przez receptory typu I i II, np. w jądrach migdałowatych, wpływa na wydzielanie kortykotropiny pobudzającej korę nadnerczy do wydzielania kortyzolu, sama jest neuroprzekaźnikiem prolękowym – tłumaczy prof. Płaźnik.
Szansę na nowe leki przeciwlękowe dają substancje blokujące receptory dla kortykoliberyny. Jedną z niewielu jest antalamin, antagonista receptorów typu I dla kortykoliberyny – mówi.
Chroniczny stres doprowadza do obkurczenia się m.in. hipokampa czy kory – tłumaczy prof. Wędzony, a efekt stresu odwraca tylko tianeptyna. Stres doprowadza do atrofii drzewka dendrycznego, ale nie wiemy, czy mniejszy hipokamp jest przyczyną depresji czy jej skutkiem. Jest konsensus w kwestii związku lęku i depresji z obrazem amygdali i kory, ale nie dotyczy on hipokampa. Ponadto depresja nie wynika wprost z działania stresu, a raczej z faktu nieradzenia sobie z nim, co udowodniono eksperymentalnie – dodaje profesor.
Badano indywidualną podatność emocjonalną szczurów, zgodnie z reakcją na bodziec awersyjny – wyjaśnia prof. Płaźnik. U bardziej lękliwych szczurów – i ludzi, co wiemy z badań neuroobrazowych – lęk powoduje niedoaktywność kory przedczołowej i nadaktywność jąder podkorowych, głównie ciała migdałowatego. To ważne odkrycie, bo w układzie limbicznym jest zakodowana filogenetyczna wiedza na temat czynników zagrażających, lęk przejęty po małpach. Zachowanie naszej zwierzęcej części natury kontroluje kora czołowa oraz przedczołowa, gdy zaś dochodzi do jej dysfunkcji, kontrolę nad zachowaniem i emocjami przejmują struktury podkorowe. Jedną z przyczyn podatności na stres mogą więc być dysfunkcje czynności kontrolnej kory czołowej lub predyspozycje genetyczne – podkreśla profesor.
Poglądy na temat predyspozycji genetycznej do depresji ewoluują – mówi prof. Wędzony. Najpierw, by poznać etiologię choroby i znaleźć lek na modelu zwierzęcym, bezskutecznie szukano genu lub genów. Później powstała koncepcja triady: podłoże genetyczne, środowisko, układ neuronalny. By stworzyć model, naczelne z polimorficznym genem kodującym transporter serotoninowy separowano od matek.
Fakt posiadania polimorfizmu tego genu nie powodował u nich depresji. Dopiero gdy do niego dodano, nawet krótką, separację od matki, odkryto deficyty w odpowiednim układzie neuronalnym. Metoda hipotetyczna postępowania w chorobach z zaburzeniami lękowymi, w tym depresji, jest taka – tłumaczy prof. Płaźnik – że po to, by kora przejęła kontrolę nad podkorowymi strukturami limbicznymi, należy poprawić ekspresję receptorów lub podać leki stricte przeciwlękowe, jak pochodne benzodiazepiny, tłumiące nadaktywność układu limbicznego lub wzmacniające czynność kory mózgowej.
Głównym układem pobudzającym w mózgu – dodaje – jest układ kwasu glutaminowego, działający przez receptory NMDA, tzw. jonotropowe. Czyli w pewnym zakresie stężeń fizjologicznych uwalnianie w korze kwasu glutaminowego pobudza jej aktywność: słabi częściowi agoniści receptorów kwasu glutaminowego przyspieszają efekt przeciwlękowy, przeciwstresowy, przeciwawersyjny.
Przełomem w pojmowaniu mechanizmów powstawania depresji było zastosowanie ketaminy – podana ludziom w ciężkiej depresji odwraca natychmiast ten stan. Zwróciło to uwagę badaczy na wspomniany już główny system pobudzający w mózgu, glutaminergiczny, i jego receptory metabotropowe. Ketamina jednak nie może być lekiem, bo jest psychozomimetykiem – mówi prof. Andrzej Pilc z Zakładu Neurobiologii w IF PAN. Glutaminian to najbardziej rozpowszechniony neuroprzekaźnik w układzie nerwowym, aminokwas o największym zagęszczeniu w korze nowej: hipokampie, prążkowiu, móżdżku i rdzeniu kręgowym, obecny w niemal wszystkich komórkach piramidowych w mózgu – opowiada.
Układ glutaminergiczny pozostaje w równowadze z głównym układem hamującym mózgu GABA-ergicznym. Współpraca między tymi systemami to fundamentalny mechanizm kontroli układu nerwowego, istotny zarówno w regulacji osi stresu, jak i w procesach neuroplastyczności mózgu.
Zaburzenia kooperacji między glutaminianem a GABA zachodzą w procesach starzenia, uczestniczą w patofizjologii schorzeń neuropsychiatrycznych – mówi profesor. Teorie działania leków przeciwdepresyjnych, noradrenaliny, serotoniny czy dopaminy, skupiały się na wąskich regulacjach neuronów w paru układach neurotransmisyjnych w mózgu w sposób zlokalizowany, kwas glutaminowy zaś jest rozproszonym neurotransmiterem, działa we wszystkich strukturach – wyjaśnia prof. Wędzony.
To zmieniło podejście od anatomicznej selektywności w kierunku oddziaływania na wszystkie struktury mózgu. Wyniki z ketaminą, antagonistą glutaminianu, działającą nawet u pacjentów lekoopornych, są spektakularne, ale niepotwierdzone. Niewiele osiągnęliśmy przez specyficzne działanie na populacje neuronalne, tutaj działamy ogólnie – bo może depresja jest chorobą nie pojedynczych struktur, tylko całego mózgu? – zastanawia się profesor. Mózgiem rządzą dwa główne neuroprzekaźniki: hamujący kwas gamma-aminomasłowy GABA i pobudzający kwas glutaminowy – dodaje prof. Pilc.
Dzięki nim system pozostaje w równowadze, wytrącenie go z niej w kierunku funkcji hiperglutamatergicznej wymaga zablokowania nadmiernego pobudzenia. Ketamina, blokując system, przywraca równowagę dużych populacji neuronalnych w mózgu. W IF PAN badamy receptory metabotropowe dla glutaminianu, o wielu podtypach. Odkryliśmy typ receptora mGLU5, sprzężony z fosfolipazą C, o funkcji pobudzającej. Okazuje się, że jest on sprzężony białkami z receptorem NMDA. Może więc, zamiast blokować receptor NMDA ketaminą i uzyskiwać szybki efekt przeciwdepresyjny, ale też objawy uboczne (psychozy), blokować mGLU5 hamujący receptor NMDA?
Wyniki pokazują, że jego blokada działa przeciwdepresyjnie w rozmaitych modelach depresji czy testach wykazujących działanie leków przeciwdepresyjnych. Zgodnie z wynikami nasza hipoteza jest taka, że szereg tych leków wywołuje zmiany w gęstości receptorów mGLU5. Z kolei z amerykańskich badań Beaty Karolewicz wynika, że w modelach depresji są spadki poziomów tych receptorów u ludzi z depresją. Być może więc receptor mGLU5 byłby współodpowiedzialny za depresję, a substancje, które by go blokowały, mogłyby być lekami przeciwdepresyjnymi?
Dopóki nie odkryjemy czegoś nowego, co zmieni punkt widzenia na funkcje mózgu – sądzi profesor – powinniśmy badać to, czego do tej pory nie badano, a co wiemy, że istnieje – ja optuję za układem kwasu glutaminowego. To szansa poznania i leczenia nie tylko depresji, ale też schizofrenii, autyzmu, depresji, lęku itd. Przyszłością jest też budowanie modeli oraz programów odkrywania z chemikami nowych substancji, selektywnie działających na nowe typy receptorów. Nadszedł czas na stworzenie bioinformatycznego modelu sieciowego, opartego na dostępnych danych z zakresu neuroanatomii i neurofizjologii biologicznej sieci neuronalnej mózgu (dane zmienne!), by stworzyć warunki do ich generalizacji – uważa prof. Wędzony.
Dotąd sądzono: depresja, jeden gen, jedno białko, neurogeneza, a może należy uwzględnić te czynniki łącznie – mówi. Są do tego programy, specjaliści i nowe pomysły, jak np. te uwzględniające dane epigenetyczne. Ciekawe – podsumowuje.
